velikost textu

Computational Studies of Interactions of Small Molecules with their Biological Targets

Upozornění: Informace získané z popisných dat či souborů uložených v Repozitáři závěrečných prací nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora.
Název:
Computational Studies of Interactions of Small Molecules with their Biological Targets
Název v češtině:
Výpočetní studie interakcí malých molekul s jejich biologickými cíly
Typ:
Disertační práce
Autor:
Ing. Michaela Nekardová, Ph.D.
Školitel:
prof. Ing. Pavel Hobza, DrSc.
Oponenti:
RNDr. Mgr. Karel Berka, Ph.D.
doc. Mgr. Martin Kabeláč, Ph.D.
Id práce:
100878
Fakulta:
Matematicko-fyzikální fakulta (MFF)
Pracoviště:
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v.v.i. (32-UOCHAV)
Program studia:
Biofyzika, chemická a makromolekulární fyzika (P0533D110023)
Obor studia:
Biofyzika, chemická a makromolekulární fyzika (P4F4)
Přidělovaný titul:
Ph.D.
Datum obhajoby:
11. 3. 2020
Výsledek obhajoby:
Prospěl/a
Informace o neveřejnosti:
Zveřejnění přílohy práce bylo odloženo do 12.3.2023
Jazyk práce:
Angličtina
Klíčová slova:
nekovalentní interakce, počítačový návrh léků, CDK2, purinové analogy, NMDA receptor, neuroaktivní látky
Klíčová slova v angličtině:
non-covalent interactions, in silico drug design, CDK2, purine analogues, NMDA receptor, neuroactive compounds
Abstrakt:
Abstrakt Práce je zaměřena na výpočetní analýzu farmaceuticky zajímavých látek v interakci s jejich biologickými cíli. Velké množství léčiv jsou malé molekuly, které se do aktivního místa enzymu vážou na principu „zámku (enzym) a klíče (léčivo)“ prostřednictvím nekovalentních interakcí a způsobují tak vzestup nebo pokles aktivity enzymu. Hlavní téma práce se věnuje objasnění strukturních základů interakcí purinových analogů s enzymem cyklin-dependentní kinázou 2, který patří do protein-kinázové rodiny. Tyto enzymy hraji důležitou roli v regulaci buněčného cyklu, zvýšení jejich aktivity zásadním způsobem přispívá ke ztrátě kontroly nad buněčnou proliferací, což je jedna z příčin tvorby rakovinových buněk. Studie popisuje vazebné motivy roskovitinu, látky s inhibičním účinkem na funkci cyklin-dependentních kináz, a jeho analogů s biosterickými centrálními heterocykly v interakci s cyklin-dependentní kinázou 2. Vazebná afinita mezi enzymem a inhibitory je kvantifikována jako vypočtené vazebné skóre a vyhodnocena ve vztahu ke konformaci optimalizovaných struktur. Pro výpočty byl použit hybridní model kombinující kvantově mechanickou – QM (DFT-D) a semiempirickou kvantově mechanickou – SQM (PM6-D3H4X) metodu. Solvatační efekt byl popsán implicitním solvatačním modelem COSMO na SQM úrovni pro celý systém. Druhé téma práce cílí na výpočetní odhad fyzikálně-chemických vlastností několika skupin neuroaktivních látek, které ovlivňují aktivitu N-metyl-D-aspartátového receptoru. Tento receptor patří do rodiny glutamátových receptorů přítomných v nervových buňkách. Jeho funkce jsou dávány do souvislosti s řadou neurologických poruch jako je například epilepsie, Parkinsonova nebo Alzheimerova choroba. Výpočetní studie popisuje lipofilní vlastnosti neuroaktivních látek a solvatační volnou energii, neboť tyto vlastnosti představují jejich inherentní charakteristiky a ovlivňují jejich interakce s N-metyl-D-aspartátovým receptorem. Solvatační volná energie byla popsána prostřednictvím implicitního solvatačního modelu SMD na HF/6-31G* úrovni. LogP byl odhadnut na základě změny v molekulární geometrii spojené s přechodem mezi dvěma fázemi n-oktanolem a vodou. Studované látky byly optimalizovány metodou RI-DFT-D3/B-LYP/TZVPP//COSMO a jejich “single point” energie byly počítány na stejné úrovni přesnosti. Práce je založena na pěti z celkem deseti publikovaných prací, které se věnují výše uvedeným tématům. Klíčová slova: nekovalentní interakce, počítačový návrh léků, CDK2, purinové analogy, NMDA receptor, neuroaktivní látky
Abstract v angličtině:
Abstract The thesis specializes in the computational description of pharmaceutically important compounds. A substantial number of pharmaceutical drugs are small molecules that are bound to an active site of an enzyme by the “lock (binding site) and key (drug)" model through non-covalent interactions. The association of enzymes with drugs cause an increase or decrease in the activity of enzymes. The main topic is focused on the computational elucidation of the structural basis for the interactions of the purine-like compounds with the enzyme cyclin- dependent kinase 2 that belongs to the protein-kinase enzyme family. These enzymes play an important role in the cell cycle regulation; their increased activity significantly contributes to the loss of control over cell proliferation, which is one of the primary causes of cancer cell formation. The study describes the binding motifs of roscovitine, which shows an inhibitory effect on the function of cyclin-dependent kinases, and its analogues containing bioisosteric central heterocycles in the complex with cyclin-dependent kinase 2. The binding affinity between the cyclin-dependent kinase 2 enzyme and the inhibitors was quantified as calculated binding scores and evaluated in relation to the conformation of the optimized structures. The hybrid model combining the quantum mechanics – QM (DFT-D) and semiempirical quantum mechanics – SQM (PM6-D3H4X) method was used. The solvent effect was described by the continuum solvation model COSMO at the SQM level for the whole system. The second topic is aimed at the computational estimate physicochemical properties of several groups of neuroactive compounds that modulate the activity of the N-methyl-D-aspartate receptor. This receptor belongs to the family of glutamate receptors that are present in nerve cells. It is thought that it is connected with a variety of neurological disorders such as epilepsy, Parkinson's and Alzheimer's diseases. The computational studies investigate the lipophilic qualities and solvation free energy of neuroactive compounds as these properties are inherent characteristics of the substances and influence their interactions with the N-methyl-D-aspartate receptor. The solvation free energy was calculated in the SMD continuum solvation model at the HF/6-31G* level. The calculated logP was estimated on the basis of the change in the molecular conformation related to the transfer between n-octanol and water. The studied compounds were optimized by the RI-DFT-D3/B-LYP/TZVPP//COSMO method and their SP energy was calculated at the same level of accuracy. This thesis is based on five of the ten publications that have been published on these topics. Keywords: non-covalent interactions, in silico drug design, CDK2, purine analogues, NMDA receptor, neuroactive compounds
Dokumenty
Stáhnout Dokument Autor Typ Velikost
Stáhnout Text práce Ing. Michaela Nekardová, Ph.D. 6.3 MB
Stáhnout Příloha k práci Ing. Michaela Nekardová, Ph.D. 17.15 MB
Stáhnout Abstrakt v českém jazyce Ing. Michaela Nekardová, Ph.D. 183 kB
Stáhnout Abstrakt anglicky Ing. Michaela Nekardová, Ph.D. 183 kB
Stáhnout Posudek vedoucího prof. Ing. Pavel Hobza, DrSc. 115 kB
Stáhnout Posudek oponenta RNDr. Mgr. Karel Berka, Ph.D. 629 kB
Stáhnout Posudek oponenta doc. Mgr. Martin Kabeláč, Ph.D. 206 kB
Stáhnout Záznam o průběhu obhajoby prof. RNDr. Josef Štěpánek, CSc. 154 kB