|
|
|
||
|
Farmaceutická chemie studuje léčiva a pomocné látky chemického charakteru. Jedná se o interdisciplinární předmět spojující chemické, biologické a specificky farmaceutické obory. Farmaceutická chemie se zabývá studiem významu a vlivu chemické struktury na farmakokinetické i farmakodynamické procesy, které probíhají po podání léčiva do organismu. Specifickou oblastí farmaceutické chemie je především studium vztahů mezi chemickou strukturou a biologickými vlastnostmi léčiv a využití těchto poznatků pro vývoj nových účinnějších a bezpečnějších látek.<br>
<br>
Výuka tohoto profilového předmětu probíhá ve dvou semestrech 3. ročníku formou přednášek, cvičení a seminářů. V závislosti na volbě studenta je předmět ukončen státní zkouškou, případně zkouškou. Předmět úzce navazuje na přípravné disciplíny přírodovědného a medicínského charakteru. Poskytuje ucelený obraz o léčivech a pomocných látkách chemického charakteru, nezbytný pro zvládnutí dalších navazujících disciplin, zejména kontroly léčiv a farmakologie. Materie farmaceutické chemie zahrnuje teorii a systematickou část. V teoretické části je vedle historických aspektů vývoje léčiv, zdrojů jejich získávání, pozornost věnována i otázkám názvosloví. Širší pozornost je pak věnována významu a vlivu chemické struktury, včetně jejich modifikací, na farmakokinetické i farmakodynamické procesy, které probíhají při podání léčiva do organismu. Sleduje se i příčinná souvislost mezi chemickou strukturou a stálostí léčiv, jakož i předpoklady k možnými interakcím (chemické inkompatibility). Systematická část třídí léčiva podle charakteru a druhu jejich použití, t.j. z hlediska funkčního. Třídící měřítko chemické zůstává až na druhém místě. Je tak dána možnost porovnání léčiv, která jsou si blízká svým klinickým využitím, ačkoliv mechanismem účinku či chemicky jsou odlišná. Zvolený způsob klasifikace dokládá nejen logickou spojitost mezi farmaceutickou chemií a farmakologií, ale je významný i z hlediska praxe. Koresponduje totiž z dnes běžně používaným rozdělením léčiv v rámci jejich anatomicko-terapeuticko-chemické klasifikace (ATC). Specifickou oblastí farmaceutické chemie je pak studium vztahů mezi chemickou strukturou a biologickými vlastnostmi chemicky definovaných látek a využití těchto poznatků pro navrhování a vývoj nových účinnějších a bezpečnějších látek. Zvládnutí farmaceutické chemie spolu s dalšími vědomostmi umožňují v řadě případů vyslovit nejen predikci biologické aktivity, ale i dalších vlastností potřebných pro zacházení, uchování a praktické používání léčiv.<br>
Pro názvy léčiv jsou důsledně používány mezinárodní nechráněné názvy (INN), upravené v souladu s pravidly pro jejich českou transkripci. Každá farmakoterapeutická skupina je studentům přednášena v následujícím pořadí: část úvodní se stručnou, avšak nezbytnou farmakologickou charakteristikou, dále historický vývoj dané farmakoterapeutické skupiny, mechanizmus účinku a popis vztahů mezi strukturou a účinkem léčiv. Významnou součástí materie farmaceutické chemie jsou chemické vzorce, které jsou studentům představovány tak, aby byly pokud možno vyzdviženy logické vztahy mezi jednotlivými léčivy, popř. strukturní podobnosti mezi cílovými neuromediátory a léčivy strukturně odvozenými od těchto tělu vlastních sloučenin. Pro úplnost je na konci jednotlivých kapitol uveden stručný přehled v praxi používaných léčiv s jejich INN názvy, lékopisnými, chemickými názvy (IUPAC) a nakonec i příklady chráněných názvů léčivých přípravků (registrovaných v ČR).
Poslední úprava: Doležal Martin, prof. PharmDr., Ph.D. (18.02.2025)
|
|
||
|
Předmět je zakončen soubornou zkouškou zahrnující Farmaceutickou chemii I a II. Předměty Farmaceutická chemie I v ZS a Farmaceutická chemie II v LS jsou zakončeny získáním zápočtu. Podmínkou pro získání zápočtu je: 1) povinná a aktivní účast na seminářích a absolvování 5 průběžných testů v Moodlu (lč CNS, lč VNS, lč KVS, ATB, antineoplastika; možnost získání celkem 2,5 bonusových bodů) 2) získání dostatečného počtu bodů v zápočtovém testu (23 ze 40 možných). Zápočtový test zahrnuje tyto farmakodynamické skupiny: 1. Celková anestetika 2. Sedativa a hypnotika, antiepileptika 3. Psychofarmaka, antiparkinsonika, léčiva Alzheimerovy choroby 4. Analgetika - anodyna 5. Analgetika – antipyretika, nesteroidní antiflogistika, antimigrenika 6. Antitusika, expektorancia 7. Místní anestetika, myorelaxancia 8. Adrenomimetika 9. Adrenolytika 10. Cholinomimetika 11. Cholinolytika a muskulotropní spasmolytika 12. Antihypertenziva 13. Vazodilatancia 14. Diuretika 15. Antihyperlipidemika 16. Antikoagulancia 17. Steroidní hormony 18. Antineoplastika 19. Antivirotika 20. Antibakteriální sulfonamidy a chinolony 21. Antituberkulotika 22. Antibakteriální antibiotika 23. Antimykotika Poslední úprava: Doležal Martin, prof. PharmDr., Ph.D. (18.02.2025)
|
|
||
|
Povinná:
Doporučená:
Poslední úprava: Doležal Martin, prof. PharmDr., Ph.D. (18.02.2025)
|
|
||
|
přednášky, semináře, praktická cvičení, e-learning, autodidaktické testy, konzultace, zápočtové testy, ústní zkoušky Poslední úprava: Doležal Martin, prof. PharmDr., Ph.D. (18.02.2025)
|
|
||
|
Chemoterapeutika vegetativní nervové soustavy
Chemoterapeutika oběhové a krevní soustavy
Chemoterapeutika trávící a vylučovací soustavy
Biokatalyzátory
Protiinfekční a protiinvazní chemoterapeutika
Farmaceutické pomocné látky
Poslední úprava: Doležal Martin, prof. PharmDr., Ph.D. (18.02.2025)
|
|
||
|
MOODLE pro výuku 1 Univezita Karlova
Poslední úprava: Doležal Martin, prof. PharmDr., Ph.D. (18.02.2025)
|
|
||
|
Základní cíle výuky Farmaceutická chemie navazuje na přípravné disciplíny přírodovědného a medicínského charakteru. Poskytuje ucelený obraz o léčivech a pomocných látkách chemického charakteru, nezbytný pro zvládnutí dalších navazujících disciplín, zejména farmaceutické analýzy a farmakologie. Z tohoto pohledu lze farmaceutickou chemii chápat jako z části interdisciplinární předmět s určitou spojovací funkcí mezi chemickými, biologickými a specificky farmaceutickými subdisciplínami. Širší pozornost je věnována významu a vlivu chemické struktury, včetně jejich modifikací, na farmakokinetické i farmakodynamické procesy, které probíhají při podání léčiva do organismu. Sleduje se i příčinná souvislost mezi chemickou strukturou a stálostí léčiv, jakož i předpoklady k možnými interakcím (chemické inkompatibility). Farmakochemie třídí léčiva podle charakteru a druhu jejich použití, tj. z hlediska funkčního. Třídící měřítko chemické zůstává až na druhém místě. Je tak dána možnost porovnání léčiv, která jsou si blízká svým klinickým využitím, ačkoliv mechanismem účinku či chemicky jsou odlišná. Zvolený způsob klasifikace dokládá nejen logickou spojitost mezi farmaceutickou chemií a farmakologií, ale je významný i z hlediska praxe. Koresponduje totiž z dnes běžně používaným rozdělením léčiv v rámci jejich anatomickoterapeuticko-chemické klasifikace (ATC). Specifickou oblastí farmakochemie je pak studium vztahů mezi chemickou strukturou a biologickými vlastnostmi chemicky definovaných látek a využití těchto poznatků pro navrhování a vývoj nových účinnějších a bezpečnějších látek. Zvládnutí farmaceutické chemie spolu s dalšími vědomostmi umožňují v řadě případů vyslovit nejen predikci biologické aktivity, ale i dalších vlastností potřebných pro zacházení, uchování a praktické používání léčiv. Základní literatura: Doležal M. a kol.: Farmaceutická chemie léčiv působících na centrální nervový systém. Praha, Karolinum 2013, 2016. Doležal M. a kol.: Farmaceutická chemie léčiv působících na autonomní nervový systém. Praha, Karolinum 2009, 2016, 2023. Doležal M. a kol.: Farmaceutická chemie léčiv kardiovaskulárního, trávícího a vylučovacího systému. Praha, Karolinum, 2022, 320 s. Hartl J. a kol.: Farmaceutická chemie IV (chemoterapeutika). Praha, Karolinum 2006, 2012, 2019
Respirační systém Léčiva používaná k terapii astma bronchiale Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině antiastmatik. Popište obecný vzorec beta-2-selektivních sympatolytik. Co znamenají zkratky SABA a LABA, uveďte příklady používaných léčiv, diskutujte jejich chemické modifikace ve vztahu k uvedeným zkratkám. Uveďte obecný vzorec blokátorů muskarinových receptorů. Co znamenají zkratky SAMA a LAMA, uveďte příklady používaných léčiv. Popište význam zvýšené lipofility pro účinek léčiva. Nakreslete základní steroidní uhlovodíky C17, C18, C19, C21 a vysvětlete jejich konformace a konfigurace. Vyjmenujte hlavní fyziologické účinky glukokortikoidů a dva hlavní farmakodynamické účinky glukokortikoidů. Zdůvodněte podávání neaktivních kortikosteroidů s 11-oxosubstitucí. Uveďte minimálně čtyři typické strukturní modifikace hydrokortisonu vedoucí ke zvýšení biologické aktivity a afinity k příslušným receptorům. Vysvětlete strukturní odlišnosti v základním skeletu flutikasonu a prednikarbátu v porovnání s ostatními kortikoidy. Uveďte příklady proléčiv ze skupiny glukokortikoidů, které se využívají v terapii astma bronchiale, popř. chronické obstrukční plicní nemoci. Literatura: Doležal M. a kol.: Farmaceutická chemie léčiv působících na autonomní nervový systém. Praha, Karolinum 2009, 2016, s. 23-25, s. 73-74. Léčiva používaná k terapii chronické obstrukční plicní nemoci. Léčiva k terapii kašle Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině léčiv používaných v terapii chronické obstrukční plicní nemoci, dále pak antitusik. Popište obecný vzorec beta-2-selektivních sympatolytik. Co znamenají zkratky SABA a LABA, uveďte příklady používaných léčiv. Uveďte obecný vzorec blokátorů muskarinových receptorů. Co znamenají zkratky SAMA a LAMA, uveďte příklady používaných léčiv. Analyzujte jednotlivé příklady proléčiv ze skupiny glukokortikoidů, které se využívají v terapii astma bronchiale, popř. chronické obstrukční plicní nemoci. Jaká biologická aktivita bude zvýrazněna etherifikací morfinu fenolové skupiny v poloze 3? Na příkladu omalizumabu diskutujte význam biologických léčiv. Diskutujte výhody neopiátových antitusik, uveďte příklady. Literatura: Doležal M. a kol.: Farmaceutická chemie léčiv působících na autonomní nervový systém. Praha, Karolinum 2009, 2016, s. 23-25, s. 73-74. Trávicí ústrojí Léčiva používaná k terapii peptických vředů a refluxní choroby jícnu Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině antiulcerózních léčiv. Žaludeční sliznici může poškodit za určitých okolností chlorovodíková kyselina a pepsin (žaludeční šťáva), stres, léčiva, nezdravá strava, alkohol. Jaká bakterie se často podílí na tomto patologickém procesu? Jaká antibiotika lze použít k eradikaci bakteriálního původce peptického vředu? K čemu lze použít tzv. acida. Jmenujte nejpoužívanější antacida (systémová a nesystémová) a diskutujte jejich mechanismus účinku, jejich výhody či nevýhody. Vysvětlete, proč se již prakticky nepoužívají H-2 antihistaminika. Diskutujte nežádoucí účinky, popř. toxické vlastnosti cimetidinu a ranitidinu. Popište tvorbu nitrosaminu v případě ranitidinu. Vysvětlete mechanismus působení inhibitorů protonové pumpy. Diskutujte jejich obecnou strukturu, objasněte na příkladech používaných léčiv pojem “kovalentní léčiva”. Vysvětlete, jaký je rozdíl mezi léčivy esomeprazol a omeprazol. Co je příčinou chirality těchto léčiv? Literatura: Doležal M. a kol.: Farmaceutická chemie léčiv kardiovaskulárního, trávícího a vylučovacího systému. 1. vyd., Praha, Karolinum, 2022, 2023, s. 187-200. Léčiva ovlivňující motilitu gastrointestinálního ústrojí (laxativa, antidiaroika, spasmolytika, prokinetika) Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině léčiv ovlivňujících motilitu GIT. Definujte a ve správném kontextu použijte následující pojmy: syndrom dráždivého tračníku, ulcerózní kolitida, lékově navozená zácpa, zneužívání laxativ. Vysvětlete mechanismus účinku osmoticky působících laxativ, uveďte příklady používaných léčiv. Najděte a popište souvislosti v chemické struktuře mezi antraglykosidy (drogy z aloe, kůra z krušiny, kůra řešetláku Purshova, kořen reveně) a synteticky získanými laxativy. Které funkční skupiny jsou nositeli jejich laxativního účinku. Na příkladu pikosíranu sodného vysvětlete význam přípravy proléčiv se sníženými toxickými účinky, resp. proléčiv se zvýšenou rozpustností ve vodě. Nespecificky působící antidiarhoika jsou často první volbou v terapii akutních průjmů. Popište a vyhodnoťte jejich společné fyzikálně chemické vlastnosti. Zhodnoťte strukturní souvislosti antidiaroik specificky působících ve střevech a opiátů. Porovnejte a vyhodnoťte terapeutický přínos jednotlivých typů modifikátorů střevní flóry (probiotika, synbiotika, eubiotika). Uveďte vztahy mezi strukturou a účinkem ve skupině spasmolytik gastrointestinálního a urogenitálního traktu. Spasmolytika dělíme na dvě skupiny, na neurotropní spasmolytika (mají parasympatolytickou funkci) a na muskulotropní spasmolytika (působí jako blokátory kalciových kanálů). Uveďte příklady používaných léčiv, diskutujte jejich struktury a definujte základní vztahy mezi strukturou a účinkem v těchto dvou skupinách. Literatura: Doležal M. a kol.: Farmaceutická chemie léčiv kardiovaskulárního, trávícího a vylučovacího systému. 1. vyd., Praha, Karolinum, 2022, 2023, s. 235-261, s. Doležal M. a kol.: Farmaceutická chemie léčiv působících na autonomní nervový systém. Praha, Karolinum 2009, 2016, s. 76-86. Zimčík P. a kol.: Farmaceutická chemie – Návody k praktickým cvičením. Praha, Karolinum, 2022, s. 6-9. Slíva J. Stimulační laxativa v léčbě chronické zácpy. Prakt. Lékáren. 2012; 8(1): 38–39 12.pdf (solen.cz) Zánětlivé procesy Nesteroidní antiflogistika (včetně neopioidních analgetik) Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině nesteroidních protizánětlivých léčiv. Jmenujte nejdůležitější mediátory zánětu, charakterizujte chemickou strukturu arachidonové kyseliny. Co znamená zkratka NSAID. Jaké fyzikálně chemické (acidobazické, hydro-lipofilní) vlastnosti, jaké další vlastnosti podobné s arachidonovou kyselinou vykazují inhibitory cyklooxygenasy. Vysvětlete pojem “ikosanoidy”. Diskutujte chemické modifikace, příklady používaných léčiv ve skupině salicylátů, fenamátů, fenaků, profenů, oxikamů a koxibů. Vysvětlete pojmy “reverzibilní” a “nereverzibilní” deriváty salicylátů. Slabá (neopiodní) analgetika jsou často volně prodejná léčiva, popište, jaké nebezpečí hrozí při akutním předávkování paracetamolem, jaké hepatotoxické metabolity vznikají a jak lze efektivně předcházet vzniku těchto toxinů (jaké antidotum lze zvolit). Diskutujte význam stereoizomerie pro účinek NSAID. Uveďte příklady eutomerů. Literatura: Doležal M. a kol.: Farmaceutická chemie léčiv působících na centrální nervový systém, Praha, Karolinum 2013, 2016, s. 133-143, s. 144-164. Endokrinní systém Antidiabetika Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině léčiv diabetu 1. a 2. typu. Kriticky zhodnoťte možnosti použití insulinu, glukagonu a amylinu a jejich derivátů v terapii diabetu 1. typu. Popište používané možnosti chemické modifikace struktury insulinu a zhodnoťte vliv této chemické modifikace na farmakokinetiku těchto terapeutických peptidů (insulin-aspart, insulin-glulisin, insulin-lispro, insulin-detemir, insulin-glargin, insulin-degludek, insulin-ikodek). Definujte a ve správném kontextu použijte následující pojmy: protamin-zink-insulin, insulinová analoga, inkretinomimetika, glifloziny vs. diabetes 1. typu, diabetes 2. typu. Popište a analyzujte chemické typy antidiabetik pro léčbu diabetu 2. typu (sulfonylmočoviny, glinidy, biguanidy, glitazony, glifloziny). Popište obecnou strukturu inkretinomimetik a jmenujte nejvýznamnější zástupce. Jakou chemickou modifikací lze prodlužovat biologický poločas těchto léčiv. Vysvětlete, na jakém principu je založeno p.o. podání peptidu semaglutidu. Literatura: Doležal M. a kol.: Farmaceutická chemie léčiv kardiovaskulárního, trávícího a vylučovacího systému. 1. vyd., Praha, Karolinum, 2022, 2023, s. 201-234. Hormony štítné žlázy, hormony kůry nadledvin Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině hormonů štítné žlázy a kůry nadledvin. Studenti by měli porozumět funkci a způsobu regulace sekrece hlavních hormonů produkovaných štítnou žlázou, získat základní představu o jejich struktuře. Diskutujte strukturu, fyziologický význam jodovaných aminokyselin (trijodthyronin a tetrajodthyronin = thyroxin). Vysvětlete pojem halogenová vazba na příkladu jodovaných hormonů. Definujte a ve správném kontextu použijte následující pojmy: tyrosin, tyreoglobulin, hypotyreóza, struma, hypertyreóza, substituční terapie. Vysvětlete, proč se u chemických léčiv prakticky téměř nepoužívají sloučeniny obsahující na aromatickém jádře navázaný/é atom/y jódu. Výjimkou je např. antidysrytmikum amiodaron, jaký nežádoucí účinek lze při používání tohoto léčiva logicky očekávat? Jakou roli hrají blokátory aldosteronu, v čem spočívá výhoda jejich používání (spironolakton, eplerenon, finerenon, mifepriston). Uveďte přehled základních typů strukturních modifikací ve skupině polosyntetických glukokortikoidů, které vedly ke zvýšení jejich protizánětlivých vlastností. Uveďte příklady proléčiv ze skupiny glukokortikoidů (acetaly, estery), které se využívají v terapii astma bronchiale, popř. chronické obstrukční plicní nemoci. Uveďte příklady proléčiv typu acetalů (sufix INN názvu -onid/-olid), uveďte příklady proléčiv typu esterů (sufix -át). Literatura: Farmakochemie hormonů kůry nadledvin.pdf (powerpointová prezentace) Ženské a mužské pohlavní hormony, antikoncepce, léčba benigní hypertrofie prostaty a léčba erektilní dysfunkce Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině pohlavních hormonů, dále u léčiv používaných pro farmakologickou kontracepci, pro léčbu benigní hypertrofie prostaty a pro léčbu erektilní dysfunkce. Nakreslete strukturu estradiolu a definujte hlavní strukturní modifikaci v souvislosti se způsobem metabolizace a perorální biodostupností. Vyjmenujte alespoň jedno proléčivo estradiolu a naznačte obecně vazbu modifikující složky ve struktuře. Nakreslete strukturu testosteronu a vysvětlete jeho vztah k dihydrotestosteronu. Porovnejte biologickou dostupnost proléčiv testosteronu při různých způsobech podání. Vyjmenujte alespoň tři strukturní modifikace testosteronu vedoucí ke zvýšení anabolické aktivity. Nakreslete strukturu progesteronu a vyjmenujte dvě modifikace struktury vedoucí k aplikovatelným a účinnějším látkám. Popište biosyntézu a základní steroidní strukturu pohlavních hormonů a diskutujte chemické odlišnosti (počet uhlíkových atomů) estrogenů (estradiol a jeho estery, ethynylestradiol, diethylstilbestrol), androgenů (testosteron a jeho estery, fluoxymesteron, anabolika stanozolol a oxandrolon) a gestagenů (progesteron, chlormadinon-acetát, dydrogesteron, tibolon, lynestrenol, levonorgestrel, desogestrel, gestoden, norgestimát). Diskutujte význam halogenace fluorem a chlorem. Nakreslete strukturní základ 1. a 2. generace syntetických progestinů odvozených od testosteronu a vyjmenujte dvě strukturní modifikace vedoucí ke zvýšení gestagenního účinku a modifikaci vedoucí ke snížení androgenního efektu. Klasifikujte a diskutujte možnosti farmakologické kontracepce z pohledu farmakochemie (progestiny, estrogeny + progestiny, levonorgestrel, mifepriston). Diskutujte farmakoterapeutické možnosti léčby hormon-dependentní rakoviny prsu (fulvestrant, raloxifen, tamoxifen, toremifen). Charakterizujte působení inhibitorů 5-alfa-reduktasy (finasterid, dutasterid). Popište obecnou strukturu azosinů, jmenujte uroselektivní (prostatoselektivní) antagonisty alfa-1-receptorů. Řada používaných léčiv je odvozena od purinového skeletu, zaměřte se a diskutujte chemické modifikace selektivních inhibitorů fosfodiesterasy 5, uveďte příklady léčiv. Hybridní léčiva spojující ve své struktuře 1-fenylsulfonyl-4-methylpiperazinový a purinový farmakofor se uplatnila v léčbě erektilní dysfunkce (sildenafil, vardenafil). Definujte pojem “hybridní léčivo”. Sildenafil je využíván rovněž v terapii plicní arteriální hypertenze, vysvětlete proč. Vysvětlete pojem “repurposing léčiv”. Diskutujte a definujte pojem “designer drugs”. Literatura: Powerpointová prezentace Doležal M. a kol.: Farmaceutická chemie léčiv kardiovaskulárního, trávícího a vylučovacího systému. 1. vyd., Praha, Karolinum, 2022, 2023, s. 15-18, s. 49-51. Protiinvazivní chemoterapeutika Betalaktamová antibiotika Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině betalaktamových antibiotik. Jakým způsobem získáváme betalaktamová antibiotika? Syntetickou cestou, izolací z plísní či polosynteticky za použití biotechnologií? Popište mechanismus účinku skupiny, vysvětlete pojem kovalentní léčivo. Ve struktuře benzylpenicilinu najděte a označte betalaktamový kruh. Jmenujte zástupce jednotlivých generací, popište strukturní modifikace u aminobenzylpenicilinů, karboxyfenylpenicilinů a ureidopenicilinů, diskutujte jejich výhody. Podle chemické struktury penicilinů (amoxicilin), cefalosporinů (cefaklor), karbapenemů (imipenem) a inhibitorů betalaktamas (sulbaktam) rozhodněte, zda betalaktamová antibiotika mají kyselý či bazický charakter a vysvětlete proč (označte příslušné funkční skupiny). Na příkladu dvojitého esteru ampicilinu a sulbaktamu propojeného methylenovým můstkem (sultamicilin) vysvětlete pojmy “proléčivo”, resp. “hybridní léčivo”. Jiným typem proléčiva je cefuroxim-axetil, vysvětlete princip a důvody této chemické modifikace cefalosporinu. Srovnejte obecné struktury penamu a cefemu a odpovězte na otázku, proč bylo vyvinuto a do praxe zavedeno přibližně dvakrát více cefalosporinů než penicilinů? Literatura: Hartl J. a kol.: Farmaceutická chemie IV (chemoterapeutika). Praha, Karolinum 2006, 2012, 2019. Antibakteriální antibiotika a chemoterapeutika kromě betalaktamovových antibiotik Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině nebetalaktamových antibiotik. Kriticky zhodnoťte a seřaďte jednotlivá nebelaktamová antibiotika podle jejich frekvence používání v běžné ambulantní praxi od nejpoužívanějších k nejméně často využívaným antibiotikům: sulfonamidy (sulfamethoxazol v kombinaci s trimethoprimem), nitrofurany (nitrofural), nitroimidazoly (metronidazol), oxazolidinony (linezolid), fluorované chinolony (ciprofloxacin), antibiotika odvozená od jedné aminokyseliny (chloramfenikol), polypeptidy (bacitracin), aminoglykosidy (streptomycin), makrolidy (klaritromycin), ansamyciny (rifampicin), tetracykliny (doxycyklin), streptograminy (dalfopristin), linkosamidy (linkomycin) a pleuromutiliny (lefamulin). Vysvětlete, proč u antibakteriálně účinných sulfonamidů musí být aromatická aminoskupina v poloze 4 benzenového jádra volná, nesubstituovaná. Popište mechanismus účinku sulfonamidů. Z chemické struktury se pokuste odhadnout barvu nitrofuranů. Vyjmenujte nežádoucí účinky fluorovaných chinolonů, proč nejsou např. primárně určeny pro malé děti a kojící matky? Vysvětlete význam bazicity pro účinek polypeptidových antibiotik. Jaké acidobazické vlastnosti vykazují aminoglykosidy? Přibližně kolik atomů obsahuje makrocyklický kruh makrolidových antibiotik? Jakou typickou funkční skupinu musí obsahovat makrolidy? Co vyjadřuje z chemického hlediska prefix ansa- u ansamycinových antibiotik. Jakou typickou funkční skupinu musí obsahovat ansamycinová antibiotika? Vyjmenujte nežádoucí účinky tetracyklinů, proč nejsou např. primárně určeny pro malé děti a kojící matky? Literatura: Hartl J. a kol.: Farmaceutická chemie IV (chemoterapeutika). Praha, Karolinum 2006, 2012, 2019, s. 93- Antifungální léčiva Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině antimykotik. Jakým dílem se v současnosti podílejí na nozokomiálních infekcích mykotická onemocnění? Uveďte přehled hlavních strukturních typů a zhodnoťte současné postavení antimykotik ze skupiny antibiotik, azolů (imidazoly, triazoly), cyklických hexapeptidů (echinokandiny a pneumokandiny), allylaminů a thiokarbamátů. Porovnejte strukturní odlišnosti a terapeutické využití imidazolových a triazolových antifungálních léčiv (typ heterocyklu, typ halogenace, způsob použití – lokální vs. systémové). Popište interakci azolu na molekulární úrovni. Popište strukturu a mechanismus účinku polyenových antimykotik a echinokandinů. Diskutujte význam a mechanismus působení nespecificky působících antimykotik (fenoly, organické kyseliny, amoniové soli a trifenylmethanová barviva). Literatura: Hartl J. a kol.: Farmaceutická chemie IV (chemoterapeutika). Praha, Karolinum 2006, 2012, 2019, s. 38-48. Doležal, M.; Buchta, V. Aktuální pohled na skupinu antimykotik. Prakt. Lékárenství, 2006, vol. 2, no. 1, s. 10– 14. [ISSN 1801-2434] pl_01_06.indd (farmaciepropraxi.cz) Antivirová chemoterapeutika Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině antivirotik. Kriticky zhodnoťte nebezpečnost virových onemocnění (chřipka, herpetická onemocnění, HIV, hepatitida B a C, covid-19) jednak pro zdravé jedince, jednak pro imunokompromitované pacienty. Uveďte příklady antivirotik ze skupiny inhibitorů syntézy nukleových kyselin a rozdělte je dle chemického principu na antivirotika typu obměněné nukleové baze, na analogy nukleotidu s obměněnou cukernou složkou a na antivirotika s obměněnými oběma složkami nukleotidu. Jedná se o léčiva typu proléčiv, definujte pojem proléčiva a demonstrujte na příkladu antivirotik typu obměněných nukleových bazí. Česká věda významně přispěla vývojem velmi účinných antivirotik typu fosfonátů acyklických nukleosidů. Popište strukturu těchto léčiv, v jejich struktuře najděte místo, funkční skupinu, která zvyšuje jejich metabolickou odolnost a jmenujte nejúspěšnější antivirotika z dílny prof. Holého, která se řadí mezi nejúspěšnější léčiva na světě vůbec a která zachránila milióny lidských životů (AIDS, virová hepatitida). Jmenujte další důležité chemické skupiny antivirotik s odlišnými mechanismy účinku. Literatura: Hartl J. a kol.: Farmaceutická chemie IV (chemoterapeutika), Praha, Karolinum 2006, 2012, 2019, s. 123-133. Chemoterapeutika parazitárních nemocí (antiprotozoika, antimalarika, anthelmintika) Cíle učení: Cílem je získat přehled léčiv vybraných parazitárních onemocnění. Protozoa (prvoci) je neoficiální označení pro jednobuněčná Eukaryota. Kriticky zhodnoťte postavení sloučenin polokovů skupiny 5B periodického systému (arsen, antimon a bismut) v terapii protozoárních onemocnění (spavá nemoc, leishmanióza, amébióza, lamblióza a trichomonóza). Uveďte příklady používaných léčiv (arsinoxidy, natrium-stiboglukonát, megluminantimonát). Zhodnoťte používaná léčiva vaginálních protozoárních infekcí (trichomonóza), rozdělte je podle jejich chemické struktury (nitrované pětičlenné heterocykly, antifolika). Popište životní cyklus plazmodií (pohlavní a nepohlavní stadia), způsobujících lidskou malárii. Klasifikujte v současnosti používaná antimalarika (deriváty chininu, biguanidy, deriváty artemisininu, aminoalkoholy), zhodnoťte využití insekticidů a vakcín. Definujte a ve správném kontextu použijte následující pojmy: oblovci, ploštěnci, hlístice, škrkavka dětská, tasemnice, motolice, mezihostitel, definitivní hostitel. Diskutujte chemickou strukturu a vyhodnoťte farmakologické účinky makrolidových antibiotik (azithromycin, ivermektin, Amfotericin B). Literatura: Hartl J. a kol.: Farmaceutická chemie IV (chemoterapeutika). Praha, Karolinum 2006, 2012, 2019, s. 49-61, s. 154-162. Chemoterapeutika zhoubných nádorů Cíle učení: Cílem je získat základní přehled o chemických modifikacích ve skupině antineoplastik. Na příkladu “alkylujících” cytostatik (chlorambucil, cyklofosfamid, karmustin, cisplatina) vysvětlete na molekulární úrovni princip sponkování DNA. Porovnejte chemické struktury fyziologických, tělu vlastních látek (listová kyselina, purinové a pyrimidinové nukleové baze) s jejich antimetabolity (methotrexát, merkaptopurin, fluoruracil) a definujte nejdůležitější způsoby modifikace chemické struktury antimetabolitů. Vysvětlete, proč syntetický estrogen diethylstilbestrol kvůli zachování své estrogenní aktivity musí mít uspořádání na dvojné vazbě v postavení “trans”. Vysvětlete význam geometrické izomerie pro účinek léčiv. Tzv. “molekulární lepidla” ze skupiny cyklických imidů thalidomid a jeho deriváty lenalidomid a pomalidomid se používají při léčbě hematopoetických malignit a jako ligandy pro cílenou degradaci proteinů. Prvním nechvalně známým (teratogen) inhibitorem angiogenese byl thalidomid (CONTERGAN), dnes je thalidomid spolu s deriváty lenalidomidem a pomalidomidem využíván na základě tohoto mechanismu účinku v terapii mnohočetného myelomu. Vysvětlete význam chirality pro účinek léčiv. Vysvětlete mechanismus cytostatického působení tetracyklinového antibiotika doxorubicinu. Porovnejte s účinky rostlinných derivátů etoposidu a topotekanu. Terpenoidy, resp. diterpeny získané z tisu (Taxus brevifolia) se etablovaly např. v terapii karcinomu ovarií, prsu. Jak se jmenují účinné látky? V onkologické praxi se od r. 2000 začalo postupně používat několik desítek inhibitorů proteinkinas, podrobněji popište jejich mechanismus působení, obecnou strukturu a jmenujte nejdůležitější léčiva. Sorafenib je reverzibilním (promiskuitním) inhibitorem proteinkinas - vazebné místo, kotva je tvořena zbytkem močoviny, která se váže na enzym pouze nekovalentní interakcí. Ve vybraných chemických strukturách ireverzibilních inhibitorů (ibrutinib, afatinib) najděte fragment akrylamidu a vysvětlete, jak bude tento fragment reagovat s cysteinovým zbytkem proteinkinasy, definujte pojem “kovalentní léčivo” a popište interakci kovalentního léčiva s místem účinku na molekulární úrovni. Literatura: Hartl J. a kol.: Farmaceutická chemie IV (chemoterapeutika). Praha, Karolinum 2006, 2012, 2019, s. 134-153. Farmakochemie antineoplastik.pdf (powerpointová prezentace) Poslední úprava: Doležal Martin, prof. PharmDr., Ph.D. (04.03.2025)
|