Mnohočetný myelom je druhým nejčastějším nádorovým onemocněním krve a neurodegenerativní poruchy patří k nejničivějším souborem chorob naší doby. V obou případech progrese onemocnění do značné míry závisí na aktivitě transkripčního faktoru NRF1 (NFE2L1), který je hlavním regulátorem udržování proteostázy v savčích buňkách. Řídí transkripci proteazomálních podjednotek a ochranných enzymů, které podporují přežití buněk ve stresových podmínkách. NRF1 se aktivuje při poškození proteazomu a stimuluje expresi proteazomálních podjednotek evolučně konzervovaným mechanismem. Proto se NRF1 stal slibným terapeutickým cílem díky své schopnosti zvýšit degradaci proteinů. Na jedné straně může být aktivace NRF1 prospěšná u řady neurodegenerativních poruch, u nichž zvýšená aktivita proteazomu vede k odstranění toxických proteinových agregátů. Na druhé straně inhibice NRF1 potencuje cytotoxicitu proteazomových inhibitorů, které representují hlavní terapickou intervenci u mnohočetného myelomu. Studentka během své disertační práce bude vytvářet a optimalizovat několik vysoce robustních buněčných screeningových esejí, které následně použije k identifikaci nízkomolekulárních modulátorů dráhy NRF1. Nejslibnější hity validuje a charakterizuje na molekulární úrovni a bude se dále podílet na SAR studiích. Výsledkem práce bude jednak sada nízkomolekulárních nástrojů ke studiu dráhy NRF1 a také nové sloučeniny s potenciálem kandidátních léčiv pro kombinovanou protirakovinnou terapii či terapii neurodegenerativních poruch.
Preliminary scope of work in English
Multiple myeloma is the second most common blood cancer and neurodegenerative disorders are one of the most devastating diseases of our time. In both cases the outcome (progression) of the disease largely depends on the activity of the transcription factor nuclear factor erythroid 2-related factor 1 (NFE2L1, called NRF1) which is a master regulator of proteostasis maintenance in mammalian cells. It orchestrates the transcription of proteasomal subunits and protective enzymes that promote cell survival under stress conditions. NRF1 is activated upon proteasome impairment and stimulates the expression of proteasomal subunits by an evolutionary conserved mechanism known as a bounce-back response. Therefore, NRF1 became a promising therapeutic target due to its ability to increase protein degradation by the proteasome. On the one hand, NRF1 activation might be beneficial in number of neurodegenerative disorders, in which enhanced proteasome activity results in clearance of toxic protein aggregates. On the other hand, NRF1 inhibition potentiates cytotoxicity of proteasome inhibitors that represent the backbone of multiple myeloma therapy. During her dissertation, the student will develop and optimize several highly robust cell screening assays, which she will then use to identify low molecular weight modulators of the NRF1 pathway. The most promising hits will be validated and characterized on the molecular level. She will also participate on SAR studies. The outcome of her study will be a set of low molecular weight tools to study the NRF1 pathway as well as new compounds with the potential of further development as potential drug candidates for combination anticancer therapy or therapy of neurodegenerative disorders.
- assigned by the advisor