Biochemické aspekty klinicky nejzávažnějších imunitně nebo geneticky podmíněných hepatopatií v dětském věku

• Thesis title in Czech: Biochemické aspekty klinicky nejzávažnějších imunitně nebo geneticky podmíněných hepatopatií v dětském věku
• Thesis title in English: Biochemical markers of most serious liver diseases in children's age
• Key words: Autoimunitní hepatitida, autoimunitní sklerozující cholangitida, biochemické markery, elastografie, imunosupresní terapie, kortikoterapie, selhání léčby, transplantace jater
• English key words: Autoimmune hepatitis, autoimmune sclerosing cholangitis, biochemical markers, elastography, immunosuppressive therapy, therapy with corticosteroids, treatment failure, liver transplantation
• Academic year of topic announcement: 2021/2022
• Thesis type: dissertation
• Thesis language: čeština
• Department: Units out of CU (13-999)
• Supervisor: MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D.
• Author: hidden - assigned and confirmed by the Study Dept.
• Date of registration: 05.10.2021
• Date of assignment: 05.10.2021
• Confirmed by Study dept. on: 15.12.2021

References

1. Mieli-Vergani, Giorgina, et al. Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 66.2 (2018): 345-360.

2. Socha, Piotr, et al. Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2018;66: 334–344).

3. Liberal R, Vergani D, Mieli-Vergani G. Update on Autoimmune Hepatitis. J Clin Transl Hepatol. 2015;3(1):42-52.

4. Wang Q, Yang F, Miao Q, et al. The clinical phenotypes of autoimmune hepatitis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2016;66:98-107.

5. Weismüller TJ, Trivedi PJ, Bergquist A, et al. Patient Age, Sex, and Inflammatory Bowel Disease Phenotype Associate With Course of Primary Sclerosing Cholangitis. Gastroenterology. 2017 Jun;152(8):1975-1984.e8.

6. Mark R Deneau MR, El-Matary W, L Valentino PL et al. The natural history of primary sclerosing cholangitis in 781 children: A multicenter, international collaboration. Hepatology 2017 Aug;66(2):518-527.

7. Hilscher M, Enders FB, Carey EJ et al. Alkaline phosphatase normalization is a biomarker of improved survival in primary sclerosing cholangitis. Ann Hepatol. Mar-Apr 2016;15(2):246-53.

8. Mark Deneau M, Perito E, Ricciuto A et al. Ursodeoxycholic Acid Therapy in Pediatric Primary Sclerosing Cholangitis: Predictors of Gamma Glutamyltransferase Normalization and Favorable Clinical Course. J Pediatr. 2019 Jun;209:92-96.e1.

9. Watanabe T, Hirano K, Tada m et al. Short-term prognostic factors for primary sclerosing cholangitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2015 Jun;22(6):486-90.

Preliminary scope of work

Autoimunitní onemocnění jater v dětském věku bývají charakterizována přítomností cirkulujících autoprotilátek, zvýšenou hladinou IgG v séru a histologicky potvrzeným zánětem, při chybění jiné známé etiologie jaterní léze. K nejčastěji se vyskytujícím typům patří autoimunitní hepatitida (AIH), autoimunitní sklerozující cholangititida (ASC) a de novo vyniklá autoimunitní hepatitida po transplantaci jater. Podle typu přítomných autoprotilátek rozlišujeme dva základní typy AIH. U 1.typu bývají přítomné antinukleární protilátky (ANA) a/nebo protilátky proti hladkému svalstvu (ASMA). U druhého typu nacházíme protilátky proti mikrozomům jater a ledvin (anti-LKM-1) a někdy také protilátky proti jaternímu cytozolu (anti-LC1). U obou typů AIH mohou být zároveň přítomné protilátky proti liposolubilnímu jaternímu antigenu (SLA). Průběh onemocnění je v obou případech závažný a vyžaduje časnou imunosupresivní terapii, neboť neléčený zánět velice rychle progreduje do cirhózy, a to zejména u 1. typu. Právě přítomnost SLA protilátek bývá spojována se závažnějším průběhem a častými relapsy. Přibližně 20% pacientů má také jiné přidružené autoimunitní onemocnění (thyreoitidu, DM, IBD, nefrotický syndrom). V Evropě je 1. typ AIH asociován s konkrétními HLA antigeny (DRB1*03). 2. typ AIH bývá asociován s HLA DRB1*07.

Klinický i laboratorní obraz autoimunitní sklerozující cholangitidy (ASC) je velmi podobný AIH, k potvrzení diagnózy ASC je však nevyhnutné prokázat postižení žlučovodů nejen jaterní biopsií ale také cholangiogramem (MRCP), který odhalí nerovnosti, striktury nebo dilatace na žlučových cestách. Až 60% dětí s ASC má současně zánětlivé střevní onemocnění (IBD).

Vzhledem k tomu, že u neléčeného zánětu dochází rychle k rozvoji jaterní cirhózy, musí být tito pacienti ihned adekvátně léčeni. V indukční terapii se uplatňují kortikoidy, současně s kortikoterapií je zahajována i časná imunosupresivní terapie thiopuriny. Pokud nedojde k odpovědi na terapii, mohou být thiopuriny nahrazeny mykofenolát mofetilem, cyklosporinem A nebo tacrolimem. U pacientů s ASC s projevy cholestázy je terapie doplňována o kyselinu ursodeoxycholovou. V posledních letech se mluví také o léčbě rapamycinem nebo rituximabem, nicméně ta zatím není součástí běžné klinické praxe. K rozvoji konečné fáze jaterního onemocnění dochází u 8,5 % pacientů s AIH za 8-14 let od stanovení diagnózy. Transplantaci jater pro selhání jater při AIH potřebuje 10-20% pacientů, přičemž rekurence AIH ve štěpu se pohybuje kolem 20%. U ASC jsou tato čísla podobná, rekurence vysoká. Příznivější průběh nemoci byl pozorován u forem s přidruženým IBD.

Podle recentních prací se zdá, že k rizikovým faktorům závažného průběhu primární sklerozující cholangitidy (PSC) patří vysoké hodnoty bilirubinu, GMT a AST-PLT indexu v době diagnózy. Na léčbě kyselinou ursodeoxycholovou došlo k normalizaci hodnoty GMT v 46% u dětských pacientů s nižší hladinou celkového bilirubinu, s nižším AST-PLT indexem a vyšší hladinou albuminu v době stanovení diagnózy PSC. Pacienti, u kterých došlo k normalizaci těchto hodnot, nevyžadovali v 99% transplantaci jater po dobu dalších 5 let. Slibným prognostickým faktorem se jeví hodnota ALP, zejména pak dlouhodobá normalizace ALP predikovala delší přežití. Další práce u dospělých pacientů řadí k prognostickým faktorům také sérovou hladinu albuminu, bilirubinu, MELD skóre a PT-INR.

Preliminary scope of work in English

Our project deals with autoimmune liver diseases, which are characterized as a seropositivity of circulating autoantibodies, hypergamaglobulinemia and typical histological feature (interface hepatitis). It is necessary to exclude other known causes of liver diseases (viral hepatitis B, C or E, Wilson disease, non-alcoholic steatohepatitis or drug-induced liver disease).
The most common autoimmune liver diseases are autoimmune hepatitis (AIH), autoimmune sclerosing cholangitis (ASC) and de novo raised autoimmune hepatitis after liver transplantation.

There are 2 types of autoimmune hepatitis. Type 1 is positive for ANA (antinuclear antibody) and/or ASMA (anti-smooth muscle antibody). Type 2 is defined by positivity for anti-LKM1 (anti-liver kidney microsomal type 1 antibody) and/or for anti-LC-1 (anti-liver cytosoltype 1 antibody). The soluble liver antigen (SLA) can be found in both types. The autoimmune hepatitis is progressive inflammatory hepatopathy which, if not treated, progresses to end-stage liver disease requiring liver-transplantation. Standard treatment is an immunosuppressive treatment with corticosteroids and thiopurins. The clinical and biochemical findings are very similar to AIH by autoimmune sclerosing cholangitis. The diagnosis is based on typical bile duct lesions being visualized on cholangiography (MRCP). Almost 60 % of these patients have also inflammation bowel disease (IBD). The treatment of the ASC is also similar. The only difference are cholestatic symptoms, for which an ursodeoxycholic acid is required.

The most important risk factors in time of diagnosis are high level of bilirubine, GGT/GMT and AST-PLT index. A long-lasting normal level of ALP seems to be a good prognostic factor which predicts a longer survival.

Our main goal is to identify the risk factors of severe course and a treatment failure. We will try to identify the patients, who will be dependent on a treatment with corticosteroids. The more favorable course of these diseases are by the patients also with IBD. Together with that we will prospectively evaluate a progression of liver fibrosis by these patients. Based on these findings we will aim to stratify the patients into the group with optimal treatment.