Formalization of Integrative Physiology

• Thesis title in Czech: Formalizace integrativní fyziologie
• Thesis title in English: Formalization of Integrative Physiology
• Key words: integrativní fyziologie formalizace fyziologie rozsáhlé fyziologické modely
• English key words: integrative physiology physiology formalization complex physiological models
• Academic year of topic announcement: 2013/2014
• Thesis type: dissertation
• Thesis language: angličtina
• Department: Institute of Pathological Physiology First Faculty of Medicine Charles University (11-00180)
• Supervisor: doc. MUDr. Jiří Kofránek, CSc.
• Author: hidden - assigned and confirmed by the Study Dept.
• Date of registration: 13.08.2014
• Date of assignment: 13.08.2014
• Confirmed by Study dept. on: 13.08.2014
• Date and time of defence: 17.09.2015 10:00
• Venue of defence: Fyziologický ústav AV ČR Praha
• Date of electronic submission: 28.06.2015
• Date of proceeded defence: 17.09.2015
• Course: Defence of the dissertation (B90002)
• Opponents: doc. MUDr. Pavel Kasal, CSc.

References

Abram, S.R., et al. Quantitative circulatory physiology: an integrative mathematical model of human physiology for medical education. Advances in physiology education 2007;31(2):202-210.
Adair, G.S. The hemoglobin system VI. The oxygen dissociation curve of hemoglobin. J. Biol. Chem. 1925;63(2):529-545.
Coleman, T., et al. Long-term regulation of the circulation. Interrelationships with body fluid volumes, Physical Bases of Circulatory Transport: Regulation and Exchange, WB Saunders Co, Philadelphia 1967.
Coleman, T.G. and Randall, J.E. A Comprehensive Physiological Model. The Physiologist 1983;26(1).
Fritzson, P. and Engelson, V. Modelica—A unified object-oriented language for system modeling and simulation. In, ECOOP’98—Object-Oriented Programming. Springer; 1998. p. 67-90.
Guyton, A.C., Coleman, T.G. and Granger, H.J. Circulation: overall regulation. Annual review of physiology 1972;34(1):13-44.
Hester, R.L., et al. HumMod: A Modeling Environment for the Simulation of Integrative Human Physiology. Frontiers in physiology 2011;2:12.
Hester, R.L., Coleman, T. and Summers, R. A multilevel open source integrative model of human physiology. The FASEB Journal 2008;22(1_MeetingAbstracts):756.758.
Hester, R.L., et al. Systems biology and integrative physiological modelling. The Journal of physiology 2011;589(5):1053-1060.
Ikeda, N., et al. A model of overall regulation of body fluids. Annals of biomedical engineering 1979;7(2):135-166.
Mortimer, R.G. Physical Chemistry (Third Edition). In: Mortimer, R.G., editor. Burlington: Academic Press; 2008. p. 1-1385.
Raftos, J.E., Bulliman, B.T. and Kuchel, P.W. Evaluation of an electrochemical model of erythrocyte pH buffering using 31P nuclear magnetic resonance data. The Journal of general physiology 1990;95(6):1183-1204.
Siggaard-Andersen, O. Acid-base balance. Encyclopedia of respiratory medicine 2005:1-6.

Preliminary scope of work

Modelování rozsáhlých fyziologických systémů v prostředí jazyka Modelica
Při tvorbě lékařských výukových simulátorů je velmi podstatné, jaký model je v pozadí. Pro výstavbu trenažéru, využitelného k výuce lékařského rozhodování je nutné, aby v pozadí simulátoru byl rozsáhlý matematický model, který by simuloval podstatné vazby mezi jednotlivými fyziologickými systémy. Jedním z nejkomplexnějších modelů lidského organismu je rozsáhlý výukový simulátor Quantitative Circulatory Physiology (QCP) (Abram, Hodnett, Summers, Coleman, & Hester, 2007) který, pro podporu jeho využívání jako výukové pomůcky v lékařské výuce, autoři volně zpřístupnili na webu (http://physiology.umc.edu/themodelingworkshop) (Obr. 1). Dalším rozšířením modelu QCP je výukový simulátor Quantitative Human Physiology (QHP), (Coleman,Hester, & Summers, 2009) obsahující více než 4000 proměnných, který v současné době zřejmě představuje nejrozsáhlejší model fyziologických regulací. Simulátor je veřejně přístupný na stejné webové adrese jako QCP (poslední verzi autoři nazvali již Digital Human). Na rozdíl od modelu QCP, jehož matematické pozadí je uživateli skryto ve zdrojovém kódu simulátoru napsaném v C++, jde simulátor QHP jinou cestou. Jeho autoři se rozhodli oddělit implementaci simulátoru a popis rovnic modelu tak, aby struktura modelu mohla být zřejmá pro širší vědeckou komunitu.
Thomas Coleman proto již v roce 1985 vypracoval speciální jazyk pro zápis struktury modelu a příslušných matematických vztahů, včetně sekvence postupného výpočtu i definic některých prvků uživatelského rozhraní simulátoru. Jazyk je založen na upravené XML notaci. Model je pak zapsán pomocí XML souborů. Podrobný popis tohoto jazyka, stejně jako jeho překladač (DESolver) a příslušný výukový tutoriál jsou volně přístupné na webu. Právě pomocí tohoto XML jazyka je zapsán i nový model QHP (resp. Digital Human). Vzhledem k rozsahu tohoto modelu byl pro něj vyvinut speciální překladač. Uživatel může model upravovat i modifikovat. Potíž je ale v tom, že zdrojové XML texty celého modelu jsou napsány v celkem 2833 souborech umístěných v 772 složkách (viz Obr. 2). Celková struktura modelu a jednotlivé návaznosti jsou proto velmi nepřehledné. Proto například mezinárodní výzkumný tým v projektu SAPHIR (System Approach for Physiological Integration of Renal, cardiac and repiratory control) jako východisko pro tvorbu nového rozsáhlého modelu fyziologických funkcí zvolil staré modely Guytona z roku roku 1972 (Guyton, Coleman, & Grander, 1972) a model Ikedy (Ikeda, Marumo, & Shirsataka, 1979) a nesáhl po volně přístupném modelu QHP. QHP se účastníkům nového projektu zdál velmi špatně čitelný a obtížně srozumitelný (Thomas, a další, 2008). Pro přehledné zobrazení matematických vztahů z XML notace QHP jsme vytvořili speciální softwarový nástroj QHPView, který jsme nabídli na webových stránkách autorů QHP (http://physiology.umc.edu/themodelingworkshop) jako „open source“. Nový model QHP (resp. model Digital Human) je stále ještě ve fázi testování, rozšiřování a modifikace. S americkými autory jsme dojednali dlouhodobou přímou spolupráci na dalším rozvoji tohoto modelu. Rozhodli jsme se rozsáhlý rozsáhlý model QHP implementovat (a modifikovat) v prostředí jazyka Modelica (Fritzon, 2003) což vede k mnohem přehlednější struktuře modelu a ke snadnějším modifikacím a úpravám modelu.
Cílem práce bude naprogramovat model QHP v Modelice, rozšířit jej, modifikovat, a vytvořit rozsáhlý simulační model fyziologických regulací. Naše úpravy budou spočívat zejména v rozšíření, které zlepšuje použitelnost modelu pro modelování složitých poruch acidobazické, iontové, objemové a osmotické homeostázy vnitřního prostředí, což má, zejména v medicíně akutních stavů značný význam. Objektová architektura Modelicy podporuje členění modelu na vhodné části, které mají ucelený význam, aby je bylo možné zkoumat samostatně v určitých podmínkách nebo je i znovu použít (ať již na jiném místě stejného modelu nebo v jiném modelu) a tím podstatně zvyšuje přehlednost vytvářených modelů. Proto v Modelice vytváříme rozsáhlé znovupoužitelné knihovny modelicových „simulačních čipů“ a každý model je obvykle provázen rozsáhlou hierarchicky uspořádanou knihovnou jednotlivých prvků. Hierarchické komponenty se dají „rozkliknout“ a odkrýt tak jejich vnitřní uspořádání obr. 2 a 3. uvádí ukázku naší implementace modelu QHP. Výsledný model bude sloužit jako podklad rozsáhlého simulátoru fyziologických funkcí pro lékařskou výuku.