Conformational Complexity of Peptides: From Protein Folding to Origin of Life

• Thesis title in Czech: Konformační komplexita Peptidů: Od Skládání Proteinů po Vznik Života
• Thesis title in English: Conformational Complexity of Peptides: From Protein Folding to Origin of Life
• Key words: DFT, dipeptidy, tripeptidy, plocha potencialni energie, cirkularni dichroismus, design leciv, vznik zivota
• English key words: DFT, Dipeptides, Tripeptides, Potential Energy Surface, Circular Dichroism, Drug Design, Origin of Life
• Academic year of topic announcement: 2020/2021
• Thesis type: dissertation
• Thesis language: angličtina
• Department: Department of Physical and Macromolecular Chemistry (31-260)
• Supervisor: prof. Mgr. Lubomír Rulíšek, DSc.
• Author: hidden - assigned by the advisor
• Date of registration: 13.10.2020
• Date of assignment: 13.10.2020
• Date of electronic submission: 20.12.2024
• Date of proceeded defence: 24.02.2025
• Opponents: doc. Ing. Vojtěch Spiwok, Ph.D.

Preliminary scope of work

(predbezna napln prace, zadano 2020)
Zkoumání konformačního prostoru jednotlivých komponent biomolekul představuje v současné teoretické chemii nesplněnou výpočetní výzvu. U středně velkých systémů (50–150 atomů v kontextu tohoto návrhu) vyžaduje provedení několika tisíc či dokonce desítek tisíc jednotlivých kvantově-chemických výpočtů se zahrnutím efektů rozpouštědla. Tento výzkumný záměr je v dnešní době možný - s využitím disperzně-korigovaných metod hustotního funkcionálu spolu s přesnými implicitními solvatačními modely, je možné získat sadu výpočetních nástrojů, která je schopna zmiňovaných automatizovaných výpočtů ve velkém měřítku. Cílem dizertační práce je vývoj takových nástrojů (které mohou zahrnovat stále více využívaný machine learning a deep learnin) a jejich aplikace na problém proteinové struktury, designu umělého proteinu a interakcí mezi proteinem a ligandy. Konkrétněji bude student mapovat a studovat „energetickou vzdálenost“ určitých peptidových fragmentů v rámci experimentální 3D geometrie celého proteinu od globální energetického minima téhož fragmentu v prostředí roztoku. V navazujcící fázi se pokusí prozkoumat a exaktně popsat výstavbový princip, vedoucí k podstatě konformačního chování rostoucího aminokyselinového řetězce. Získané výsledky mohlou být také použity při navrhování nástrojů pro vytváření proteinových a peptidových sekvencí s konkrétní požadovanou strukturou. Takové sekvence mohou v konečném důsledku napodobovat enzymy a jejich katalytickou aktivitu. Podobná sada nástrojů bude dále použita při kvantitativním zhodnocení konformačního chování proteinových ligandů (léky, inhibitory,…), což je důležitá, avšak často opomíjená součást celkové změny vazebné (volné) energie. Stručně řečeno, student bude vyvíjet nové a univerzální výpočetní nástroje pro teoretické studium biomolekul a jejich použití v problémech velkého biologického významu, jako je například evoluce proteinů, umělá katalýza a design ligandů či léků.

Preliminary scope of work in English

(preliminary plan for the thesis, written in 2020)

Exploration of conformational space of individual biomolecular constituents represents an unmet computational challenge in contemporary theoretical chemistry. For medium-sized systems (50-150 atoms), it necessitates carrying out and processing several thousands or even tens of thousands of individual quantum chemical calculations in condensed phase. This is nowadays feasible using calibrated dispersion-corrected density functional methods coupled with robust implicit solvation models provided that a set of tools controlling and handling the large-scale calculations in automated fashion is available. The aim of the PhD. thesis is the development of such tools (which may include popular machine-learning routines) and their application for protein structure, protein design, and protein-ligand interactions. Specifically, the student will study the contribution of local peptide-chain strain (defined as the “energy distance” of the particular peptide fragment at the experimental 3-D geometry of the whole protein and the global energy minimum of the fragment in the solution) to the protein folding and function. Furthermore, the student will investigate the interplay between enthalpic and entropic contribution to the peptide structural preferences and the role of solvent using molecular dynamics techniques. In the next step, he will attempt to discover “aufbau” principle guiding the conformational behavior of growing amino acid chain. The results will also be used in devising tools to build protein and peptide sequences with desired structure. These may ultimately mimic enzymes and their catalytic activity may start appearing in smaller peptide/protein scaffolds. Similar set of tools will be utilized in quantitative evaluation of conformational strain of protein ligands (e.g. drugs and inhibitors) which is an important but sometimes overlooked component in the overall binding (free) energy change. In summary, an arsenal of new and versatile computational tools and programs for theoretical studies of biological molecules will be developed and their application in problems of great biological importance, such as protein folding and evolution, artificial catalysis and computational ligand/drug design explored.