Diagnostický algoritmus karcinomu prostaty

• Thesis title in Czech: Diagnostický algoritmus karcinomu prostaty
• Thesis title in English: Prostate Cancer Diagnostic Algorithm
• Key words: karcinom prostaty, diagnostika, magnetická rezonance, PET/MR, PET/CT, biopsie prostaty, diagnosticky algoritmus, PSA, PHI, cílená biopsie prostaty softwarovou fúzí MR/TRUS
• English key words: prostate cancer, diagnostics, magnetic rezonance, PET/MRI, PET/CT, biopsy of the prostate, diagnostic algortithm, PSA, PHI, MRI / TRUS fusion software-based targeted biopsy of the prostate
• Academic year of topic announcement: 2016/2017
• Thesis type: dissertation
• Thesis language: čeština
• Department: Urologická klinika (14-420)
• Supervisor: prof. MUDr. Milan Hora, MBA, Ph.D.
• Author: hidden - assigned by the advisor
• Date of registration: 22.09.2016
• Date of assignment: 22.09.2016
• Date and time of defence: 22.09.2021 13:00
• Date of electronic submission: 27.07.2021
• Date of proceeded defence: 22.09.2021
• Opponents: prof. MUDr. Jan Baxa, Ph.D.

Preliminary scope of work

Cíl: Cílem práce je implementace nejnovějších vědeckých poznatků v diagnostice karcinomu prostaty (KP). Zaměřili jsme se na laboratorní markery, zobrazovací metody, metodiku biopsie prostaty a sestrojili jsme diagnostický algoritmus založený na přehledu současné literatury v kombinaci s našimi vlastními zkušenostmi.
Materiál a metody: Algoritmus je členěn na několik odvětví, které byly jednotlivě podrobeny klinickým studiím. Vzhledem k nízké senzitivitě a specificitě PSA, byl v první stratifikaci pacienta přidán index zdravé prostaty (PHI). Primárně bylo vyšetřeno a následně podstoupilo radikální prostatektomii 787 pacientů. Hladiny PHI byly porovnány s definitivním stagingem a gradingem. Byly stanoveny cut-off hodnoty pro detekci KP, ale též pro další stratifikaci high-risk včetně lokálně pokročilého KP. V další studii bylo 320 pacientů, kteří podstoupili biopsii prostaty a následně radikální prostatektomii. Soubor byl dále rozdělen do dvou podskupin, pacienti s GS = 6 a pacienti s GS > 6. PHI bylo hodnoceno s cílem odlišení signifikantního a insignifikantního KP. V multicentrické studii se 395 pacienty bylo posuzováno PHI s dalšími markery (tPSA, PSAD) a s multiparametrickou magnetickou rezonanci (mpMR) prostaty. V další studii o 472 pacientech byl PHI hodnocen s ostatními laboratorními markery (tPSA, fPSA, poměr fPSA / PSA, poměr [-2] proPSA / fPSA) v predikci signifikantního KP, upgradingu definitivního GS, extrakapsulární extenze tumoru (pT3) a přítomnosti pozitivních chirurgických okrajů. Dalším krokem v algoritmu jsou zobrazovací metody. Důraz je kladen především na provedení mpMR prostaty ještě před biopsií. Také jsme se zaměřili na hybridní zobrazení PET / MR s 68Ga-PSMA-11. Tracer byl dostupný v České republice pouze v naší nemocnici díky klinické studii resp. specifickému léčebnému programu. Vyšetření 68Ga-PSMA-11 PET / MR bylo provedeno u 145 pacientů. V algoritmu je tento vysoce specializovaný staging indikován u high-risk karcinomu prostaty a navíc i jako primární zobrazení před histologickou verifikací u pacientů z nejrizikovější skupiny podle laboratorních markerů. Posledním krokem v algoritmu je biopsie prostaty. Nejefektivnějším provedením biopsie prostaty je cílená biopsie prostaty softwarovou fúzí MR / TRUS. Takto bylo vyšetřeno 495 pacientů. V případě primobiopsie byla cílená biopsie prostaty doplněna o biopsii systematickou ke komplexní histologické verifikaci.
Výsledky: Práce je komentovaným souborem článků publikovaných v recenzovaných časopisech včetně časopisů s IF. Prezentované výzkumy jsou součástí multicentrických studií a dále našich vlastních souborů. V první stratifikaci pacienta, byla nastavena cut-off hodnota pro PHI > 40 jako suspektní z KP a PSA podle věkově specifických hladin, hodnota PHI > 100 jako suspektní pro high-risk a lokálně pokročilý KP. Výsledky jsou z naší studie 787 pacientů po radikální prostatektomii. V souboru 320 pacientů k radikální prostatektomii byly výsledky PHI statisticky významné pro rozlišení skupiny GS = 6 a GS > 6 v porovnání s ostatními parametry, jak po biopsii prostaty (P=0,0005), tak v definitivní histologii (P<0,0001). Nejlepší plochy pod křivkou (AUC) bylo dosaženo u PHI (0,7496) v podskupině podle definitivního GS. Další studie s 395 muži podstupujícími biopsii prostaty, kde dohromady hodnocené parametry PHI a mpMR významně zvýšily přesnost predikce signifikantního KP (p=0,007). Výsledek z multicentrické studie u 472 pacientů podstupujících radikální prostatektomii zjistil, že přidání PHI do základního modelu s více proměnnými významně zvyšuje přesnost predikce patologického GS o 4 % (p = 0,015) a upgradingu GS a 5 % (p = 0,025). Ze 145 pacientů vyšetřených 68Ga-PSMA-11 PET / MR, bylo 88 plánováno k radikální prostatektomii, ale operováno bylo pouze 60 (68 %), u 18 pacientů (20,5 %) vedlo toto vyšetření ke změně v terapeutickém postupu. Pánevní lymfadenektomie byla provedena u 47 pacientů (78 %), metastázy do lymfatických uzlin byly histologicky verifikovány u dvou, a pouze u jednoho byly zobrazeny též dle 68Ga-PSMA-11 PET / MR. V souboru pacientů podstupujících 68Ga-PSMA-11 PET / MR před biopsií prostaty bylo zachyceno GS 6 v 46 %, lokálně pokročilý KP v 33 % a metastatický KP v 25 %. V souboru cílených biopsií prostaty MR / TRUS softwarovou fúzí je vysoká detekce KP v 61,5 %, u primobiopsie 64,2 % a u re-biopsie 57,8 %.
Závěr: Z provedených studií vyplývá, že PHI dokáže odlišit signifikantní KP od insignifikantního, předpovědět horší staging, upgrading definitivního GS a přítomnost pozitivních chirurgických okrajů po radikální prostatektomii. Vyšetření 68Ga-PSMA-11 PET / MR je dobrým stagingovým zobrazení. V našem souboru pacientů vedlo toto vyšetření ke změně terapeutického postupu u 20,5 %. Začleněním cílené biopsie prostaty MR / TRUS softwarovou fúzí do vyšetřovacího schématu, vede k vysokému záchytu KP a tím i ke snížení opakovaných biopsií. Na základě těchto výsledků byl sestaven diagnostický algoritmus, umožňující rychlý a efektivní postup u pacienta s podezřením na KP dle nejnovějších dostupných metod.

Preliminary scope of work in English

Aim: The aim of the study is to implement the latest scientific knowledge in the diagnosis of prostate cancer (PC). We focused on tumor markers, imaging methods, prostate biopsy methodology and we created a diagnostic algorithm based on a review of current literature in combination with our own experience.
Material and methods: The algorithm is divided into several branches, which have been individually subjected to clinical studies. Due to the low sensitivity and specificity of PSA, prostate health index (PHI) was added to the first line of patient stratification. 787 patients were primarily examined and these subsequently underwent radical prostatectomy. PHI levels were compared with definitive staging and grading. Cut-off values for PC detection and high-risk stratification, including locally advanced PC were determined. Next, 320 patients underwent prostate biopsy followed by radical prostatectomy. The cohort was further divided into two subgroups, patients with GS = 6 and patients with GS > 6. The ability of PHI to distinguish between insignificant and significant prostate cancer was evaluated. In a multicentric study with 395 patients, PHI with additional markers (tPSA, PSAD) and multiparametric magnetic resonance imaging of prostate (mpMRI) was assessed. In another study with 472 patients, the ability of PHI and other markers (tPSA, fPSA, fPSA / PSA ratio, [-2] proPSA / fPSA ratio) to predict the presence of significant PC, GS upgrading, extracapsular extension (pT3), and the presence of positive surgical margins was analyzed. Emphasis is placed primarily on performing mpMRI of the prostate before biopsy. Our attention was focused on PET / MRI with 68Ga-PSMA-11. Our hospital is the only one in the whole Czech republic with access to this tracer. It was available for patients enrolled in a specific clinical trial treatment plan. 145 patients underwent 68Ga-PSMA-11 PET / MRI examination. This highly-specialized imaging study had it’s specific place in our diagnostic algorithm - it was indicated for patients diagnosed with high-risk prostate cancer as well as for patients, in whom prostate cancer was not histologically confirmed yet, but who were in the highest-risk marker group. The last step in the algorithm is a prostate biopsy. The most effective prostate biopsy is MRI / TRUS fusion software-based targeted biopsy of the prostate. Thus, 495 patients were examined. In the case of biopsy naïve men systematic biopsy was added to targeted biopsy for comprehensive histological verification.
Results: The Ph.D. thesis is a collection of commented articles published in peer-reviewed journals, including journals with IF. The presented studies are a part of multicentric trials and of our own cohorts as well. In the first stratification of the patient, a cut-off value was set for PHI > 40 as suspected from PC and PSA according to age-specific levels, a PHI value > 100 as suspected for high-risk and locally advanced PC. We based these values on the results of our study with 787 patients after radical prostatectomy.

In a study with 320 patients for radical prostatectomy, the results of PHI were statistically significant for distinguishing between the GS = 6 and GS > 6 groups compared to other parameters, both after prostate biopsy (P = 0.0005) and in definitive histology (P < 0.0001 ). The best area under the curve (AUC) was achieved for PHI (0.7496) in the subgroup according to the definitive GS.
In a study with 395 men undergoing prostate biopsy, combined PHI and mpMRI significantly increased the accuracy of predicting significant PC (p = 0.007). A result from a multicentric study in 472 patients undergoing radical prostatectomy found that the addition of PHI to a baseline multivariate model significantly increased the accuracy of pathological GS prediction by 4 % (p = 0.015) and GS upgrading by 5 % (p = 0.025). 88 out of 145 patients examined with 68Ga-PSMA-11 PET / MRI were scheduled for radical prostatectomy, but only 60 (68 %) underwent the operation. This imaging study led to a change therapeutic approach in 18 patients (20.5 %). Pelvic lymphadenectomy was performed in 47 patients (78 %), lymph node metastases were histologically verified in two patients, 68Ga-PSMA-11 PET / MRI detected only one N+ patient. In the group of patients undergoing 68Ga-PSMA-11 PET / MRI before prostate biopsy, GS 6 was detected in 46 %, locally advanced PC in 33 % and metastatic PC in 25 %. In the group of patient undergoing MRI / TRUS fusion software-based targeted biopsy of the prostate, the detection of PC is high, 61.5 %, in biopsy naïve men 64.2 % and in re-biopsy 57.8 %.
Conclusion: The studies show that PHI can distinguish significant PC from insignificant, predict worse staging, upgrading in definitive GS and the presence of positive surgical margins after radical prostatectomy. The 68Ga-PSMA-11 PET / MRI is a good staging examination. In our cohort, this examination led to a change in the therapeutic strategy in 20.5 %. Incorporating a MRI / TRUS fusion software-based targeted biopsy of prostate into the examination scheme leads to a high detection of PC and thus to a reduction of repeated biopsies. Based on these results, a diagnostic algorithm was created, enabling a fast and effective procedure in a patient with suspected PC according to the latest available methods.