Clinicopathological and molecular biologic characteristics of selected cutaneous epithelial and nonepithelial tumors

• Thesis title in Czech: Klinickopatologické a molekulárně biologické charakteristiky vybraných kožních epiteliálních a neepiteliálních nádorů
• Thesis title in English: Clinicopathological and molecular biologic characteristics of selected cutaneous epithelial and nonepithelial tumors
• Key words: Kůže , kožní epiteliální tumory, neepitelialni tumory, adnexalni, anogenitální „mammary-like“ žlázky, lymfoproliferativní onemocnění, mesenchymální tumory, melanocytární tumory, imunohistochemie, molekulárně genetické studie, morfologie, mutaci, geny.
• English key words: Skin, cutaneous epithelial tumors, nonepithelial tumors, adnexal, anogenital mammary-like glands, lymphoproliferative disorders, mesenchymal tumors, melanocytic tumors, immunohistochemistry, molecular genetic study, morphology, mutation, genes.
• Academic year of topic announcement: 2015/2016
• Thesis type: dissertation
• Thesis language: angličtina
• Department: Šiklův ústav patologie (14-500)
• Supervisor: prof. MUDr. Dmitry Kazakov, CSc.
• Author: hidden - assigned by the advisor
• Date of registration: 13.10.2015
• Date of assignment: 13.10.2015
• Date and time of defence: 24.09.2019 14:00
• Date of electronic submission: 23.07.2019
• Date of proceeded defence: 24.09.2019
• Opponents: RNDr. Mgr. Radek Šíma, Ph.D.

Preliminary scope of work

Disertační práce MD. Liubov Kastnerové (dříve Kyrpychova) se zaměřuje na histomorfologické a molekulárně biologické vlastnosti vybraných kožních epiteliálních a neepiteliálních nádorů. Je strukturována jako komentář k 20 článkům publikovaným v průběhu čtyř let, které představují dokončené vědecké projekty v Ph.D. studiu. V osmi článcích je autorka první autor, ve zbývajících 12 pracích je spoluautorem. Doktorská dizertační práce je prezentovaná ve formě komentovaného souhrnu vlastních publikací a je rozdělena na kožní epiteliální a neepiteliální nádory.
První část, "Kožní epiteliální tumory", obsahuje 14 článků, které jsou členěny do dvou částí: adnexální tumory (9 článků) a léze z anogenitálních „mammary-like“ žlázek (AGMLG) (5 článků).
Z devíti článků týkajících se adnexálních nádorů je jich 5 zaměřeno na různé benigní a maligní adnexální léze s apokrinní nebo ekrinní diferenciací. Nové poznatky v této části zahrnují identifikaci dosud nepopsaných změn genu MYBL1 v adenoidně cystickém karcinomu kůže a absenci delece lokusu 1p36 v tomto nádoru. Dále prokazujeme chybění korelace mezi buněčným složením a přítomností fúzí CRTC1-MAML2 v hidradenomu, absenci fúzí CRTC3-MAML2 v tomto nádoru, a nové histopatologické znaky a translokace NFIX-PKN1 v primárním kožním sekrečním karcinomu. Také jsme provedli první komplexní studii zahrnující analýzu HPV a prokázali jsme role HRAS a BRAF V600 mutace v syringocystadenoma papilliferum nacházející se v anogenitální oblasti, která nikdy nebyla předmětem tohoto zkoumání v této lokalitě.
Jedním ze dvou článků o folikulárních nádorech je klinicko-patologická, imunohistochemická (IHC) a molekulárně biologická studie 22 případů bazocelulárního karcinomu s matrikální diferenciací. Nové poznatky zahrnovaly popis atypické matrikalní složky ve 2 případech a mutačního spektra v těchto vzácných variantách. Druhý článek je založen na IHC studii exprese BAP1 v trichoblastomech a to jak solitárních, tak vícečetných, vyskytujících se v rámci mnohočetného familiárního trichoepiteliomu (MFT) / Brooke-Spieglerova syndromu (BSS).
Dva články jsou zaměřeny na sebaceozní nádory. Jedním z nich je největší série sebaceozních lézí s takzvanými organoidními rysy, jmenovitě s vlnitými, labyrintovými / sinusovými, karcinoidními a petaloidními vzory. Potvrdili jsme dříve navrhovanou hypotézu, že všechny tyto vzory představují variantu jednoho morfologického spektra. Nezjistili jsme žádnou souvislost se syndromem Muir – Torre a ve většině případů, s novými údaji, jsme nezjistili žádnou missmatched repair deficiency (MMR). Druhá studie o periokulárním sebaceozním karcinomu nachází nové rysy, které mohou být použity jako diferenciálně diagnostické vodítko, a to buňky s kvadratickým jádrem a tzv. „aplikaque“ pattern (peritumorální subnekróza periferně lokalizovaných neoplastických buněk).
Podsekce o lézích anogenitálních prsních žláz obsahuje pět článků, které přidávají nová data týkající se jejich normální histologie, poskytují podrobný IHC profil AGMLG a demonstrují molekulární změny v lézích vyplývajících z AGMLG ve srovnání s homology prsu. Nová data také zahrnují hloubku adnexálního postižení nádorovými buňkami při extramamární Pagetově chorobě (EMPD), což je velká série, která poskytuje praktické poznatky pro léčbu.
Druhá část, "Kožní neepiteliální nádory", zahrnuje pět článků, které jsou rozděleny do 3 podkategorií: lymfoproliferativní onemocnění, mesenchymální tumory a melanocytární tumory.
Jeden ze tří článků v podskupině lymfoproliferativních poruch představuje největší sérii kožních Hodgkinových nemocí, ve kterých poskytujeme prvopopis tzv. mummifikovaných buněk vyskytujících se v kůži u pacientů s tímto onemocněním. Z dříve publikovaných článků vyplývá, že tyto buňky jsou známy u onemocnění lymfatických uzlin, ale bývaly přehlédnuty v kožních biopsiích. Jejich přítomnost může sloužit jako vodítko k diagnóze. Zahrnuty byly také dvě kazuistiky. První z nich je mimořádný klinicko-patologický případ nedávno popsané varianty lymfomatoidní papulosy typu E. Druhým článkem je mimořádná kazuistika primárního kožního efuzního lymfomu (PEL) s neobvyklou intravaskulární prezentací v kombinaci s Kaposiho sarkomem (KS) postihujícím kůži, plíce a gastrointestinální trakt. V lézi jsme prokázali zárodečnou mutaci FAM175A.
V subsekci melanocytárních nádorů jsou představeny dva články. V první práci autorka předkládá podrobnou patologickou studii o spitzoidních lézích s fúzí ROS1 a nových fúzích tohoto genu. Studie také zahrnuje rozsáhlé genetické vyšetření jiných genů, s některými novými daty. Druhý článek je mimořádnou kazuistikou, která popisuje případ polypoidního atypického Spitzova nádoru s prominentní fibrosklerotickou stromální složkou, která obsahuje fúzi CLIP2-BRAF, která nebyla dosud publikována u melanocytárních lézí.
Jako reprezentativní entitu mezenchymálních nádorů autoři popisují série epitelioidních fibrózních histiocytomů, ve kterých byly nalezeny nové histopatologické znaky a nové fúze genu ALK.

Preliminary scope of work in English

The doctoral thesis MD. Liubov Kastnerova (previous name Kyrpychova) is focused on the histomorphological and molecular biologic features of selected cutaneous epithelial and nonepithelial tumors and is structured as a commentary to the 20 articles published during four years, representing the completed scientific projects in the Ph.D. course. In eight papers, the author of the thesis is the first author, whereas she coauthored in the remaining 12 papers. The thesis is composed of the commented files of authors own publications and it is divided into cutaneous epithelial and nonepithelial tumors.
The first section, «Cutaneous epithelial tumors», includes 14 articles that are subdivided into two parts: adnexal tumors (9 articles) and lesions of anogenital mammary-like glands (5 articles).
Of the nine articles on adnexal tumors, there are 5 articles focused on various benign and malignant adnexal lesions with apocrine or eccrine differentiation. Novel findings in this part include the identification of hitherto unreported alterations of the MYBL1 gene in adenoid cystic carcinoma of the skin and lack of deletion of the 1p36 locus in this neoplasm; the lack of a correlation between cellular composition and the presence CRTC1-MAML2 fusions in hidradenoma, the absence of CRTC3-MAML2 fusions in this tumor, and new histopathological features and novel NFIX-PKN1 translocation in primary cutaneous secretory carcinoma. Also, we performed a complex study including the HPV analysis and HRAS and BRAF V600 mutations in syringocystadenoma papilliferum located in the anogenital area, which has never been a subject of such investigation in this location.
One of two articles on follicular tumors is a clinicopathological, immunohistochemical, and molecular biological study of 22 cases of basal cell carcinoma with matrical differentiation. The novel findings included the description of an atypical matrical component in 2 cases and the mutation spectrum in these rare variants. The second article is based on IHC study of BAP1 expression in trichoblastomas, both solitary sporadic and multiple ones occurring in the setting of multiple familial trichoepithelioma (MFT)/Brooke-Spiegler syndrome (BSS).
Two articles are focused on sebaceous neoplasms. One is the largest series of sebaceous lesions with so-called organoid patterns, namely the rippled, labyrinthine/sinusoidal, carcinoid-like and petaloid patterns. We confirmed the previously suggested proposition that all these patterns represent a variation of a single morphological spectrum. We established no association with Muir–Torre syndrome and detected no missmatched repair (MMR) deficiency in most cases, the new data. The second study on periocular sebaceous carcinoma reports new features that may be used as a differential diagnostic clue, namely cells with squared-off nuclei and so-called “appliqué” pattern (peritumoral subnecrosis of peripherally located neoplastic cells).
The subsection on the lesions of anogenital mammary-like glands includes five articles, which add new data regarding their normal histology, provide the detailed immunohistochemical profile of AGMLG, and demonstrate molecular changes in lesions arising from AGMLG comparing these to breast homologs. The novel data also includes the depth of adnexal involvement by neoplastic cells in extramammary Paget disease (EMPD) a large series, which provides practical treatment implications.
The second part, «Cutaneous nonepithelial tumors», includes five articles which are divided between 3 subcategories: lymphoproliferative disorders, mesenchymal tumors, and melanocytic tumors.
One of the three articles in the subgroup of lymphoproliferative disorders represents the largest series of cutaneous Hodgkin disease in which we provide the first description of so-called mummified cells in this condition in the skin. These cells are known in lymph node disease but have been overlooked in skin biopsies judging from the previously published articles. Their presence can serve as a clue to the diagnosis. Included were also two case reports. The first on an extraordinary clinicopathological course of a recently described variant of lymphomatoid papulosis, type E. The second article is an extraordinary case report of cutaneous primary effusion lymphoma (PEL) with an unusual intravascular presentation, combined with Kaposi sarcoma (KS) involving the skin, lung and gastrointestinal tract harboring a FAM175A germline mutation.
In the subsection of melanocytic tumors, there are two articles. In the first paper, the author presents a detailed pathological study on spitzoid lesions with ROS1 fusion and novel fusions of this gene. The study also includes the extensive genetic investigation of other genes, with some novel data. The second article is an extraordinary case report which describes a case of a polypoid atypical Spitz tumor a with a prominent fibrosclerotic stromal component, harboring a CLIP2-BRAF fusion, which has hitherto been not reported in melanocytic lesions.
As a representative entity of mesenchymal tumors, the authors describe a series of epithelioid fibrous histiocytomas in which new histopathological features and novel ALK gene fusions were found.