Komplexní hodnocení imunitních defektů u nemocných s chronickou lymfocytární leukémií

• Thesis title in Czech: Komplexní hodnocení imunitních defektů u nemocných s chronickou lymfocytární leukémií
• Thesis title in English: Complex Evaluation of Immune Defects in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia
• Key words: CLL, imunosuprese, lymfocyty, infekce, prognóza, hypogamaglobulinémie
• English key words: CLL, immunosuppression, lymphocytes, infections, prognosis, hypogammaglobulinemia
• Academic year of topic announcement: 2013/2014
• Thesis type: dissertation
• Thesis language: čeština
• Department: 4th Department of Internal Medicine - Haematology (15-414)
• Supervisor: doc. MUDr. David Belada, Ph.D.
• Author: hidden - assigned by the advisor
• Date of registration: 17.02.2014
• Date of assignment: 17.02.2014
• Date and time of defence: 21.03.2023 12:15
• Date of electronic submission: 14.01.2023
• Date of submission of printed version: 11.01.2023
• Date of proceeded defence: 21.03.2023
• Opponents: prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.

Preliminary scope of work

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je spojena s významným kombinovaným imunodeficitem. Mezi nejdůležitější defekty patří hypogamaglobulinémie a změny absolutního a relativního počtu lymfocytárních populací a subpopulací. Důsledkem těchto změn může být vyšší frekvence infekcí a progrese choroby samotné. Dopad chemoimunoterapie (CHIT) na koncentrace imunoglobulinů (Ig) a populace lymfocytů nebyl dosud dostatečně prozkoumán. V rámci disertační práce byly analyzovány koncentrace Ig a metodou průtokové cytometrie populace lymfocytů u 45 nemocných s neaktivní CLL a 90 nemocných s progredující CLL indikovanou k léčbě. U 58 nemocných byl hodnocen vliv 1. linie léčby pomocí CHIT. Pro vyšetření populací lymfocytů byl k dispozici soubor 34 zdravých kontrol. Pacienti s progredující chorobou měli významně nižší koncentrace všech tříd a podtříd Ig, než pacienti s neaktivní chorobou: IgG, medián 6,96 vs. 9,86 g/l, p=0,0001; IgA, medián 0,63 vs. 1,53 g/l, p<0,0001; IgM, medián 0,36 vs. 0,57 g/l, p=0,0035. Po léčbě se medián IgA zvýšil z 0,59 g/l na 0,74 g/l (p=0,0031). Koncentrace ostatních tříd a podtříd Ig se významně nezměnily. Nižší koncentrace IgG2 u nemocných s progredující CLL byla asociována s kratším celkovým přežitím (p=0,043) a byl patrný trend ke kratšímu času do první léčby u nemocných s neaktivní CLL s nižší koncentrací IgA2 (p=0,056). Mezi nemocnými s progredující chorobou měli ti s nepříznivými prognostickými znaky (nemutovanými IGHV, mutací TP53, delecí 11q, nebo 17p) vyšší koncentrace některých tříd a podtříd Ig.
Pacienti s CLL měli ve srovnání s kontrolami vyšší počty většiny analyzovaných buněčných populací. U progredující CLL byl ve srovnání s neaktivní patrný další nárůst počtů většiny populací s výjimkou relativního počtu naivních T-lymfocytů (T-ly). Po léčbě došlo k dalšímu poklesu relativního počtu naivních T-ly, naopak se zvýšil počet efektorových paměťových T-ly (TEM). U pacientů s neaktivní chorobou byl vyšší relativní počet naivních CD4+ T-ly (p=0,0026) a naivních CD8+ T-ly (p=0,023) asociován s delším časem do první léčby. Vyšší absolutní počet CD4+ centrálních paměťových T-ly (TCM) (p=0,027) a TEM (p=0,003) a vyšší relativní počet CD4+ TEM (p=0,0047) byly spojeny s kratším časem do první léčby. U léčených nemocných byl zvýšený absolutní počet regulačních T-ly asociován s kratším časem do další léčby (p=0,042) a zvýšený absolutní počet CD4+ TCM s kratším časem do další léčby (p=0,035) i kratším celkovým přežitím (p=0,041). Na rozdíl od koncentrací Ig měli pacienti s nepříznivými prognostickými znaky změny lymfocytárních populací odpovídající progredujícímu onemocnění.

Preliminary scope of work in English

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is associated with significant combined immunodeficiency. Amongst most important immune defects are hypogammaglobulinemia and changes in relative and absolute counts of different lymphocyte populations and subsets. As consequence of these changes, there can be higher frequency of infections and progression of CLL itself. The impact of chemoimmunotherapy (CIT) on immunoglobulin (Ig) levels and lymphocyte populations has not been extensively studied. In this dissertation thesis, we analysed Ig levels and lymphocyte populations (using flow cytometry) in 45 patients with indolent untreated CLL and 90 patients with progressive disease indicated for treatment. In 58 patients, we evaluated the impact of first-line CIT. For lymphocyte populations’ analysis, we had also cohort of 34 healthy controls. Patients with progressive disease had significantly lower levels of all Ig classes and subclasses than patients with inactive disease: IgG, median 6.96 vs. 9.86 g/l, p=0.0001; IgA, median 0.63 vs. 1.53 g/l, p<0.0001; IgM, median 0.36 vs. 0.57 g/l, p=0.0035. After treatment, median IgA increased from 0.59 g/l to 0.74 g/l (p=0.0031). Other Ig classes and subclasses did not change significantly. Lower IgG2 was associated with shorter overall survival in patients with progressive disease (p=0.043) and there was a trend towards shorter time to first treatment in stable patients with lower IgA2 (p=0.056). Amongst cohort with progressive disease, patients with unfavourable prognostic markers (unmutated IGHV genes, TP53 mutation, and deletion of 11q or 17p) had higher levels of some of the Ig classes and subclasses.
CLL patients had a significant increase of most cell populations in comparison to controls. The progression of CLL was characterized by significantly elevated counts with the exception of a lower percentage of naïve T-cells. After treatment, the percentage of naïve T-cells further decreased at the expense of effector memory T-cells (TEM). In patients with indolent CLL, higher percentages of naïve CD4+ (p=0.0026) and naïve CD8+ (p=0.023) T-cells were associated with a longer time to first treatment. The elevation of CD4+ central memory T-cells (TCM) (p=0.027) and TEM (p=0.003) counts and a higher percentage of CD4+ TEM (p=0.0047), were linked with shorter time to first treatment. In treated patients, the increased regulatory T-cells count was associated with a shorter time to next treatment (p=0.042), while higher CD4+ TCM count with shorter time to next treatment (p=0.035) and a shorter overall survival (p=0.041). Unlike with Ig levels, patients with unfavourable prognostic markers had changes in lymphocyte populations similar to these seen in disease progression.