Genetické pozadí obezity a její léčba bariatrickou chirurgií

• Název práce v češtině: Genetické pozadí obezity a její léčba bariatrickou chirurgií
• Název v anglickém jazyce: The genetic background of obesity and its treatment with bariatric surgery
• Klíčová slova: Genetika obezity, MC4R, FTO, léčba obezity, bariatrická chirurgie
• Klíčová slova anglicky: Genetics of obesity, MC4R, FTO, treatment of obesity, bariatric surgery
• Akademický rok vypsání: 2008/2009
• Typ práce: disertační práce
• Jazyk práce: čeština
• Ústav: Katedra antropologie a genetiky člověka (31-110)
• Vedoucí / školitel: doc. RNDr. Běla Bendlová, CSc.
• Řešitel: skrytý - zadáno vedoucím/školitelem
• Datum přihlášení: 01.03.2010
• Datum zadání: 01.03.2010
• Datum a čas obhajoby: 22.11.2016 17:00
• Datum odevzdání elektronické podoby: 02.06.2016
• Datum proběhlé obhajoby: 22.11.2016
• Oponenti: prof. MUDr. Ondřej Šeda, Ph.D.

Předběžná náplň práce

Obezita je velmi rozšířená metabolická choroba, která vyvolává mnoho dalších zdravotních i socioekonomických komplikací. Vzniká v důsledku nadměrného příjmu energie a nedostatečného výdeje, navíc je silně geneticky podmíněna. Běžná obezita má polygenní, multifaktoriální charakter, kdy jednotlivé geny interagují mezi sebou i s faktory prostředí, což velmi ztěžuje jejich identifikaci. Celogenomové asociační studie, provedené v letech 2006–09, vedly k odhalení desítek genových lokusů, které predisponují jedince k obezitě. Nejsilnější signály byly zachyceny u polymorfismů v genu FTO (fat mass and obesity associated) a blízko genu MC4R (melanocortin-4 receptor). Příspěvky těchto variant k fenotypu obezity jsou ale velmi malé, proto je nutné výsledky takovýchto robustních studií validovat. Odhalování účinků variant takových genů je velice důležité pro pochopení molekulárních mechanismů energetického metabolismu.
Studie předkládané v této práci referují o souvislostech polymorfismů vybraných genů s antropometrickými a metabolickými ukazateli pacientů Endokrinologického ústavu a zdravých dobrovolníků, kteří podstupovali funkční testy. Soubor zahrnuje i reprezentativní vzorek české dětské populace (studie COPAT). Vzorky DNA byly genotypizovány pro vybrané jednonukleotidové polymorfismy. V souboru normoglykemických žen jsme nalezli asociaci polymorfismu blízko genu MC4R s hladinou růstového hormonu a leptinu, což vypovídá o jeho komplexní roli v hypothalamických regulacích. Byl zjišťován vliv variability genu FTO u štíhlých žen. Haplotypová kombinace čtyř rizikových variant u nich souvisela s mírným zvýšením BMI v rámci souboru. Vysvětlením jejich štíhlého fenotypu by mohl být nález vyšší hladiny růstového hormonu. Užívání hormonální antikoncepce metabolický účinek rizikového haplotypu ještě prohloubilo. Asociace vybraných obezitogenů jsme hledali i v souboru adolescentů, jelikož metabolické choroby se stále častěji objevují i u nich. Nalezli jsme souvislost polymorfismů v genech MC4R a BDNF s metabolickým syndromem. Asociace polymorfismu v genu FTO s nadváhou a obezitou byla u adolescentů potvrzena, nově popsána byla souvislost varianty genu TMEM18 s podváhou. Varianta v genu PCSK1 korelovala s nižšími hladinami glukózy, a to zejména u chlapců.
Druhá část této práce se zabývá účinky bariatrických operací, které jsou v současnosti považovány za nejefektivnější nástroj v léčbě obezity. Jejich účinkem není jen snížení hmotnosti, ale i léčba dalších vážných, často s obezitou spojovaných onemocnění (diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémie, hypertenze). Mechanismy, jakými dochází ke zlepšení metabolického profilu již několik dnů po operaci, jsou intenzivně studovány. V našich studiích jsme sledovali účinek tří typů bariatrických operací – laparoskopické gastrické plikace (LGP), laparoskopické gastrické bandáže (LAGB) a biliopankreatické diverze (BPD). Ke snížení hmotnosti a ke zlepšení glukózového metabolismu došlo po všech třech typech operací, nicméně pouze BPD vedla ke kompletní remisi DM2. Po LGP došlo ke změně hladin inkretinů, která byla zřejmě zodpovědná za krátkodobé zlepšení glukózového metabolismu, po dvou letech byl však pozorován vzestup krevní glykémie k původním hladinám.
Při dlouhodobém sledování jsme nalezli u žen po BPD zvýšenou lipogenezi v tukové tkáni, což naznačuje adaptaci organismu na zhoršenou resorbci mastných kyselin z potravy. Tento typ zákroku vedl k nejuspokojivějšímu výsledku, pokud jde o celkový metabolický stav pacientek.

Předběžná náplň práce v anglickém jazyce

Obesity is a frequent metabolic disease that causes many other health and socioeconomic complications. Obesity arises due to excessive energy intake and decrease in energy expenditure, which is a conseqence of contemporary lifestyle. Moreover, obesity has a strong genetic component. Common obesity is polygenic, multifactorial disease, in which individual genes interact with each other and with environmental factors. Genome-wide association studies, conducted between 2006-09, led to the discovery of dozens of gene loci that predispose individuals to obesity. The strongest signals were registered for polymorphisms in FTO (fat mass and obesity-associated) and near a gene MC4R (melanocortin 4 receptor). However, the contributions of these variations on the phenotype of obesity are very small, therefore, it is necessary to validate the results of such robust studies. It is very important to uncover the effects of genetic variants for understanding the molecular mechanisms of energy metabolism.
The studies presented in this thesis refer about the impact of polymorphisms in selected genes on anthropometric and metabolic parameters of the patients of the Institute
of Endocrinology and of healthy volunteers who underwent functional tests. Our cohort includes a representative sample of Czech children (COPAT study). DNA samples were genotyped for the selected single nucleotide polymorphisms. In the group of normoglycaemic women, a significant association of MC4R gene with the higher level of growth hormone and leptin and better glucose homeostasis was found. This suggested
a complex role of MC4R in the hypothalamic regulation. The effect of the FTO gene variation in lean women was also investigated. In this group, a haplotype combination of four risk variants was associated with BMI. A likely explanation for their lean phenotype could be the finding of higher levels of growth hormone. The usage of oral contraceptives has deepened the metabolic effect of the risk haplotype. We searched the associations of selected genes also in the cohort of adolescents, as the metabolic diseases are increasingly emerging by adolescents too. We found a correlation of polymorphisms
in genes MC4R and BDNF with metabolic syndrome. Association of polymorphism in the FTO gene overweight and obesity has been confirmed. A gene variant in TMEM18 was associated with underweight and variant in PCSK1 was associated with lower glucose levels, esp. in boys.
The next part of this thesis focuses on effects of bariatric operations, which are currently considered the most effective tool in the treatment of obesity. Their effect is not only weight reduction, but also the treatment of other diseases associated with obesity (type 2 diabetes, dyslipidaemia, hypertension). Mechanisms that improve metabolic profile in just a few days after surgery have been studied intensively. In our studies, we investigated the effect of three types of bariatric surgery – laparoscopic gastric plication (LGP), laparoscopic gastric banding (LAGB) and biliopancreatic diversion (BPD). Reduced weight and improved glucose metabolism occurred after all three operations, but only BPD led to the complete remission of type 2 diabetes. After LGP, incretin levels have changed. This was apparently responsible for short-term improvement in glucose metabolism. However, two years after LGP blood glucose levels have increased to the baseline levels. In women after BPD, we found increased lipogenesis in adipose tissue, indicating an adaptation of the organism to degraded resorption of fatty acids from food. This type of surgery has led to the most satisfying overall metabolic status of patients.