Témata prací (Výběr práce)Témata prací (Výběr práce)(verze: 384)
Detail práce
   Přihlásit přes CAS
Molekulární mechanismy mutageneze a rezistence u buněčných linií CML
Název práce v češtině: Molekulární mechanismy mutageneze a rezistence u buněčných linií CML
Název v anglickém jazyce: Molecular mechanisms of mutagenesis and resistence in CML cell lineages
Klíčová slova: myeloidní leukemie; mutace; TKI rezistence; genová exprese; XRCC6; PARP1
Klíčová slova anglicky: myeloid leukemia; mutation; resistance to TKI; gene expression; XRCC6; PARP1
Akademický rok vypsání: 2016/2017
Typ práce: diplomová práce
Jazyk práce: čeština
Ústav: Katedra genetiky a mikrobiologie (31-140)
Vedoucí / školitel: RNDr. Nikola Čuřík, Ph.D.
Řešitel: skrytý - zadáno vedoucím/školitelem, čeká na schválení garantem
Datum přihlášení: 14.11.2016
Datum zadání: 29.11.2016
Datum odevzdání elektronické podoby:13.08.2018
Datum proběhlé obhajoby: 07.09.2018
Oponenti: RNDr. Karina Savvulidi Vargová, Ph.D.
 
 
 
Předběžná náplň práce
Chronická myeloidní leukemie (CML) představuje klonální onemocnění krvetvorby, které je charakterizováno přítomností fúzního genu BCR-ABL1. Produktem tohoto genu je chimerický protein s aberantní tyrosinkinázovou aktivitou, která spouští transformaci krvetvorné kmenové buňky. Léčba tyrosinkinázovými inhibitory (TKI) cíleně zaměřená na inhibici aktivity BCR-ABL1 proteinu dosáhla zásadního zlepšení přežívání pacientů s CML, nicméně u 20-30 % pacientů se vůči této léčbě vytváří rezistence. Za rezistenci onemocnění k TKI odpovídají zhruba v polovině případů mutace v kinázové doméně BCR-ABL1, které mění strukturu a konformaci proteinu a brání vazbě léku. Ačkoliv mutace v kinázové doméně BCR-ABL1 představují významné úskalí v léčbě CML, mechanismy jejich získávání v rezistentních klonech leukemických buněk nejsou dosud přesněji popsány. Cílem diplomové práce bude identifikovat geny, které se pravděpodobně účastní nebo/a regulují mutagenezi BCR-ABL1 na modelech buněčných linií CML. Budeme studovat dynamiku získávání mutací v kinázové doméně BCR-ABL1 a to, jak se identifikované geny uplatňují v mutagenezi v závislosti na podmínkách buněčné kultury a její kultivace. Budeme pracovat se zavedenými lidskými buněčnými liniemi CML. Při analýze biologického materiálu využijeme metod sekvenování DNA, RT-qPCR a průtokové cytometrie včetně sortování definovaných buněčných populací. Výsledky této práce přispějí ke studiu mechanismu rozvoje rezistence buňky CML vůči TKI závislé na BCR-ABL1.
Předběžná náplň práce v anglickém jazyce
The chronic myelogenous leukemia (CML) is a clonal hematological disease characterized by the presence of a fusion BCR-ABL1 gene. This gene generates chimeric protein with an aberrant tyrosine kinase activity causing transformation of hematopoietic stem cell. The therapy of CML with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) targeting BCR-ABL1 protein significantly improved survival of CML patients. However 20 - 30 % of CML patients develop the TKIs resistance. Mutations in BCR-ABL1 kinase domain (KD), which can change protein conformation and prevent binding of the drug, are responsible for about 50% of all acquired TKIs resistance causes in CML patients. Though mutations in BCR-ABL1 KD remain to be a serious difficulty of CML treatment, mechanisms underlying a KD mutation acquisition in drug-resistant CML clones are not yet well understood. The aim of diploma thesis is to identify genes, which may take part and/or regulate BCR-ABL1 mutagenesis using CML in vivo models. We will study dynamics of mutations acquisition in BCR-ABL1 KD and examine this process in relation to the cell culture conditions. To perform analysis of biological material, we will use established human CML cell lines and methods such as DNA sequencing, RT-qPCR and flow cytometry including cell sorting. The results of this thesis will contribute to the understanding of BCR-ABL1-dependent mechanism of TKIs resistance in CML.
 
Univerzita Karlova | Informační systém UK