Počítačové modelování adenosinového receptoru

• Název práce v češtině: Počítačové modelování adenosinového receptoru
• Název v anglickém jazyce: Computer modelling of the adenosine receptor
• Klíčová slova: molekulární dynamika, membránové proteiny
• Klíčová slova anglicky: molecular dynamics, membrane proteins
• Akademický rok vypsání: 2013/2014
• Typ práce: diplomová práce
• Jazyk práce: čeština
• Ústav: Fyzikální ústav UK (32-FUUK)
• Vedoucí / školitel: RNDr. Ivan Barvík, Ph.D.
• Řešitel: skrytý - zadáno a potvrzeno stud. odd.
• Datum přihlášení: 27.02.2014
• Datum zadání: 27.02.2014
• Datum potvrzení stud. oddělením: 07.04.2014

Zásady pro vypracování

1) Prostudovat určenou literaturu:

- struktura, dynamika, funkce a medicínský význam adenosinového receptoru

- algoritmy pro urychlení molekulárně-dynamických simulací

- algoritmy pro výpočet vazebné volné energie komplexu ligandu a receptoru

2) Sepsat rešerši.

3) Prakticky zvládnout práci se softwarovými balíky AMBER, NAMD, ACEMD, Modeller, VMD, CHIMERA, ICM Molsoft.

4) S využitím hardwarových prostředků superpočítačového MetaCentra provést molekulárně-dynamické simulace adenosinového receptoru v komplexu s různými ligandy, ukotveného v buněčné membráně a obklopeného vodní obálkou.

5) Nasimulované trajektorie kvantitativně analyzovat.

6) Diskutovat získané výsledky z hlediska jejich využití při racionálním návrhu potenciálních chemoterapeutik.

Seznam odborné literatury

[1] M. de Lera Ruiz, Y.-H. Lim, and J. Zheng
Adenosine A2A Receptor as a Drug Discovery Target
Journal of Medicinal Chemistry (2014)

[2] T. Hino, T. Arakawa, H. Iwanari, T. Yurugi-Kobayashi, C. Ikeda-Suno, Y. Nakada-Nakura, O. Kusano-Arai, S. Weyand, T. Shimamura, N. Nomura, A. D. Cameron, T. Kobayashi, T. Hamakubo, S. Iwata, T. Murata
G-protein-coupled receptor inactivation by an allosteric inverse-agonist antibody
Nature 482 (2012) 237-240 (3VG9, 3VGA)

[3] M. Congreve, S. P. Andrews, A. S. Doré, K. Hollenstein, E. Hurrell, C. J. Langmead, J. S. Mason, I. W. Ng, B. Tehan, A. Zhukov, M. Weir, and F. H. Marshall
Discovery of 1, 2, 4-Triazine Derivatives as Adenosine A2A Antagonists using Structure Based Drug Design
J. Med. Chem. 55 (2012) 1898-1903 (PDB: 3UZA, 3UZC)

[4] W. Liu, E. Chun, A. A. Thomson, P. Chubukov, F. Xu, V. Katritch, G. W. Han, C. B. Roth, L. H. Heitman, A. P. IJzerman, V. Cherezov, R. C. Stevens
Structural Basis for Allosteric Regulation of GPCRs by Sodium Ions
Science 337 (2012) 232-236 (PDB: 4EIY)

[5] F. Xu, H. Wu, V. Katritch, G. W. Han, K. A. Jacobson, Z.-G. Gao, V. Cherezov, R. C. Stevens
Structure of an Agonist-Bound Human A2A Adenosine Receptor
Science 332 (2011) 322-327 (PDB: 3QAK)

[6] G. Lebon, T. Warne, P. C. Edwards, K. Bennett, C. J. Langmead, A. G. Leslie, and C. G. Tate
Agonist-bound adenosine A2A receptor structures reveal common features of GPCR activation
Nature 474 (2011) 521-525 (PDB: 2YDO, 2YDV)

[7] A. S. Doré, N. Robertson, J. C. Errey, I. Ng, K. Hollenstein, B. Tehan, E. Hurrell, K. Bennett, M. Congreve, F. Magnani, C. G. Tate, M. Weir, F. H. Marshall
Structure of the Adenosine A2A Receptor in Complex with ZM241385 and the Xanthines XAC and Caffeine
Structure 19 (2011) 1283-1293 (PDB: 3PWH, 3REY, 3RFM)

[8] V.-P. Jaakola, M. T. Griffith, M. A. Hanson, V. Cherezov, E. Y. Chin, J. R. Lane, A. P. IJzerman, R. C. Stevens
The 2.6 Angstrom Crystal Structure of a Human A2A Adenosine Receptor Bound to an Antagonist
Science 322 (2008) 1211-1217 (PDB: 3EML)

Předběžná náplň práce

Zkoumání struktury a dynamiky biomolekul přináší poznatky týkající se základních dějů v buňce, může ale také významně přispět k racionálnímu návrhu struktury potenciálních chemoterapeutik.

Metodika molekulárně-dynamických simulací představuje účinný nástroj pro zkoumání struktury a dynamiky biomolekul - nukleových kyselin, proteinů, buněčných membrán apod. Počítačové simulace umožňují interpretovat na atomární úrovni jevy pozorované v experimentech.

Tzv. GPCR receptory (receptory svázané s G proteiny) představují skupinu cca. 800 molekul na něž je cílena zhruba 1/3 všech současných léků. V rámci diplomové práce bude zkoumán dynamický vývoj struktury membránového receptoru pro adenosin obklopeného membránou a vodní obálkou.

Předpokládané znalosti: kvantová mechanika na úrovni základních kursů, hlubší zájem o numerické zpracování složitých úloh na moderních počítačích, pasivní znalost angličtiny.