Modelování katalytického mechanizmu hOGG1 DNA repair enzymu – štěpení glykosidické vazby 8-oxo-2’deoxyguanosinu

• Thesis title in Czech: Modelování katalytického mechanizmu hOGG1 DNA repair enzymu – štěpení glykosidické vazby 8-oxo-2’deoxyguanosinu
• Thesis title in English: Catalytic Mechanism of hOGG1 DNA Repair Enzyme - Theoretical Modeling of 8-OxoG Base Excision
• Academic year of topic announcement: 2015/2016
• Thesis type: dissertation
• Department: Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v.v.i. (32-UOCHAV)
• Supervisor: RNDr. Vladimír Sychrovský, Ph.D.

Guidelines

Bude upřesněno, podrobnější informace (e-mail: [e-mail], případně i telefon:[phone])

References

Bude upřesněno, podrobnější informace (e-mail: [e-mail], případně i telefon:[phone])

Preliminary scope of work

Teoretický model biochemických reakcí může poskytnout spolehlivé informace o chemii katalytického procesu. Tento projekt je zaměřen na modelování klíčových parametrů nově navrženého mechanismu pro odštěpení poškozené báze enzymem hOGG1 (human 8-oxoG glycosylase 1). Ačkoli krystalová struktura komplexu DNA-hOGG1 je známa od roku 2003, katalytický mechanizmus není dosud uspokojivě vyřešen. Náš předchozí výzkum prokázal existenci nového strukturního faktoru DNA a RNA nukleosidů – pyramidální geometrii glykosidického dusíku (Nucleic Acids Research 37, 7321, 2009). Pyramidalizace 8-oxoG deponovaného v katalyticky aktivním místě hOGG1 dovoluje odštěpení báze mechanizmem, který má extrémě nízkou aktivační bariérou a který je navíc selektivní vzhledem k poškozené a normální G bázi. Mechanizmus využívající aktivaci substrátu ve formě vynucené pyramidalizace představuje novou strategii, která nebyla dosud popsána ve skupině tzv. BER (Base Excision Repair) enzymů. Teoretické modelování bude prováděno ve spolupráci s experimentální laboratoří Prof. Yoshyiuki Tanaka, Tohoku University, Sendai, Japonsko.

Preliminary scope of work in English

Theoretical model of a biochemical reaction can provide reliable chemical picture of catalytic process. Aim of this project is to model key parameters of newly proposed repair mechanism with hOGG1; the human 8-oxoG glycosylase 1. Although the crystal structure of DNA-hOGG1 complex is available since 2003, mechanism of excision of the oxidized G base remained blurring. Our previous research evidenced existence of a novel structural feature of DNA and RNA oligonucleotides - pyramidal glycosidic nitrogen (Nucleic Acids Research 37, 7321, 2009). The pyramidalization of 8-oxoG within the hOGG1 catalytic pocket allows for base excision with extremely low activation barrier that is moreover selective with respect to damaged and normal G base. The mechanism employing activation of substrate in the form of enforced pyramidalization represents new strategy within the family of base excision repair enzymes. The theoretical modeling will be conducted in collaboration with experimental laboratory of Prof. Yoshiyuki Tanaka, Tohoku University, Sendai, Japan.